对甲基苯基氯化镁的合成工艺改进

严生虎，康 琳，张 跃，刘建武，沈介发

（常州大学化工设计研究院，江苏 常州 213164）

2-氰基-4'-甲基联苯（o-tolylbenzonitrile，OTBN）是最新一代沙坦类抗高血压药的关键中间体[1]。文献[2-3]报道了一些经格氏反应合成OTBN的方法，如在过渡金属Pd、Mn和Ni等催化下，以对甲苯基溴化镁与邻溴苯腈反应制备，产率较高。对氯甲苯（PCT）的价格相对低廉，就成本而言极具吸引力。但从 Ph-X 的键能（C-Cl，402 kJ/mol；C-Br，339 kJ/mol；C-I，272 kJ/mol）[4]看，氯代芳烃键能最大，反应活性最差，此外，PCT分子中，对位甲基的给电子效应使卤代烃的惰性进一步增加，反应更加困难[5]，这些缺点成为PCT在该领域获得广泛应用的障碍。

格氏反应广泛应用于药物合成和精细化学品合成中[6]，目前由格氏反应制备OTBN已成为主流工艺。格氏反应的常用溶剂是四氢呋喃（THF），收率一般在80%以上，但THF在使用前必须严格除水和过氧化物，给工业过程中的循环利用带来困难[7-8]。李有桂等[9]研究了在 THF-甲苯混合溶剂中引发和制备对甲基苯基氯化镁，得到 81.1%的收率；肖永鹏等[10]研究了以 THF-二氧六环混合溶剂制备格氏试剂，但该混合溶剂只能用于制备烷基氯代物的格氏试剂，对于卤代芳烃则会形成不溶性络合物而使反应淬灭[11]。用于格氏反应的醚类溶剂中只有2-甲基四氢呋喃（MeTHF）和乙醚吸水性较弱，但乙醚的沸点较低（34 ℃），在空气中能氧化成有爆炸性的过氧化物[12]，很难应用于工业化生产中。市售MeTHF含水率较低，可直接用于格氏反应，简化了操作；加之MeTHF沸点较高，提高反应的安全性，且通过蒸馏即可实现更高的溶剂的回收率[13]，在需要Lewis-base的有机金属反应中可以代替THF，目前在工业生产中有代替THF的趋势[11-13]。

由于原料成本、溶剂的循环套用等问题，一些文献报道的方法[2-3]很难进行中试放大研究和工业化生产。基于此，本文以价廉的PCT为原料，研究了对甲基苯基氯化镁的合成工艺，提出了一种在MeTHF-THF混合溶剂体系中制备该类格氏试剂的新方法。研究中考察了反应温度、时间、混合溶剂配比、溶剂用量等因素对产物收率的影响，优化了合成工艺条件，收率最高达 95.4%。与其它工艺方法[2-3，9]相比，该工艺的溶剂体系降低了装置无水性要求，操作简便，收率较高。该工艺为对甲基苯基氯化镁格氏试剂的生产提供了可行的技术路线，可显著降低OTBN的合成成本，提高了溶剂的回收利用率，具有良好的应用前景。

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

IKA RCT basic 3810025型加热磁力搅拌器；WT11001R型电子天平；GC 9890A型气相色谱仪。

PCT（AR，江苏长海化工有限公司）；镁粉（100～200目，上海龙昕科技发展有限公司）；THF、MeTHF（AR，上海达瑞精细化学品有限公司）；碘、乙酸乙酯（AR，国药集团化学试剂公司）。

1.2 反应原理

以PCT和镁为原料，在碘的引发下合成对甲苯基氯化镁，主、副反应方程式如下。

主反应

副反应

1.3 实验操作及分析方法

1.3.1 脱水预处理

THF：滴加2滴二苯甲酮于THF（300 mL）中，加入钠丝（5 g）回流直至体系变蓝色，收集66 ℃馏分，加入适量钠块密封保存待用。

MeTHF：加入适量经高温脱水活化处理过的5A分子筛，密封保存待用。

PCT：蒸馏后加入适量经高温脱水活化处理过的5A分子筛保存待用。

镁粉：用稀盐酸出去表面氧化膜，真空干燥后待用。

1.3.2 对甲基苯基氯化镁试剂的制备

将油浴加热到设定的温度后，按物料配比于N2保护下向 250 mL四颈烧瓶中加入镁粉、溶剂和PCT。保温加热，至物料开始回流时加入催化量的碘，缓慢滴加PCT，加毕继续回流，TLC监测反应至终点。反应结束时加冰水淬灭反应。

1.3.3 分析方法

淬灭后的反应液油水分离，水相以乙酸乙酯萃取（30 mL×3），合并至有机相。以气相色谱分析，氯代苯为内标物，通过相应的内标曲线计算转化率和收率。

色谱条件，RESTEK-5Ф0.25 mm×30 m玻璃毛细管柱，FID检测器；汽化、检测温度，280 ℃；柱流速，0.58 mL/min；总流速，50 mL/min；吹扫流速，5 mL/min；程序升温，70 ℃(2 min)～20 ℃/min～280 ℃(1 min) ；进样量 0.2 μL。

2 结果与讨论

2.1 THF单一溶剂体系中的合成反应

采用THF单一溶剂进行反应，在综合考察不同条件下的原料转化率及产物选择性、收率后，得到最佳反应条件为：n(镁粉)∶n(PCT)=1.2∶1，反应温度70 ℃，反应时间2.5 h，镁粉占溶剂的质量体积分数为0.04 g/mL。该条件下得到的产率为91.6%，选择性为95.0%。该最佳工艺条件与文献[9]报道结果相似，但缩短了反应时间，提高了产物的选择性和收率。

2.2 MeTHF-THF混合溶剂体系中的合成反应

2.2.1 混合溶剂不同配比的筛选

采用MeTHF-THF混合溶剂研究了对甲基苯基氯化镁的合成，固定摩尔比 nMg∶nPCT=1.2∶1，反应温度80 ℃，反应时间1.5 h，镁粉占溶剂的体积质量分数为0.04 g/mL，筛选考察了不同的溶剂配比对反应的影响，结果见表1。

表1 混合溶剂的比例对产物收率和原料转化率的影响

从表 1可以看出，当 MeTHF的体积分数VMeTHF≤50%时，原料转化率、产物收率随着MeTHF含量的加大而上升，当 VMeTHF＞50%时，原料转化率、产物收率随着MeTHF含量的加大而降低。THF和MeTHF都是环状醚，分子中氧原子较链状醚更为外露，这样氧原子较易提供孤对电子参与稳定对甲苯基氯化镁，因此反应较易引发。一方面，与MeTHF相比，THF的吸水性强，虽然用作溶剂的THF已经过脱水处理，但由于反应装置无法做到绝对严密，在反应过程中THF仍然会逐渐吸收空气中的水分，对反应活性和产物选择性产生影响；因此，当VMeTHF＞50%时，原料转化率、产物收率随着THF含量的降低而上升。另一方面，与THF相比，MeTHF分子中2-位甲基存在位阻效应，且对产物的溶解性较差，本文的格氏反应底物PCT活性较低，因而当反应体系呈高含量的MeTHF溶剂时，会对反应活性和反应速率产生明显影响；因此，VMeTHF≥50%时，原料转化率、产物收率随着MeTHF含量的加大而降低。一般地，市售MeTHF含水率较低，可直接用于格氏反应，简化了操作；加之MeTHF沸点较高，可实现更高的溶剂的回收率、反应的安全性[13]。应用THF-MeTHF混合溶剂体系进行本文的格氏反应则结合了两者的优点，可同时获得良好的反应活性和产物选择性。本文兼顾反应速率和产物选择性，混合溶剂中两者的配比优选为体积比1∶1。

2.2.2 物料配比对格氏反应的影响

在反应温度80 ℃，反应时间为1.5 h，VTHF∶VMeTHF=1∶1，镁粉占溶剂的体积质量分数为 0.04 g/mL的条件下，改变PCT用量，考察了物料配比对反应的影响，结果见图1。

图1 物料配比对目标产物和副产物收率的影响

由图1可见，随着镁粉用量的增加，主产物收率上升并逐渐趋于平缓，副产物4, 4'-二甲基联苯收率下降并逐渐趋于平缓，当 n(镁粉)︰n(PCT)≥1.1∶1时，产物收率变化不大，最大值为95.6%。其可能的原因为：当PCT过量时，生成的对甲基苯基氯化镁与原料 PCT继续反应的概率增加，促进了副反应的进行，使主产物收率较低，副产物多；随着镁粉用量的增加，上述副反应的发生率逐渐降低，对甲基苯基氯化镁收率增加；当镁粉用量过量10%以上后，PCT已接近完全转化，继续增加镁粉的用量对提高主产物收率、降低副产物生成率不再有明显的改善作用。本文与传统单一THF溶剂工艺[7-8]相比，最佳物料配比相近，产物收率有显著提高。与文献报道的混合溶剂工艺的最优原料摩尔比1.2∶1，最高产物收率81.1%相比[9-10]，减少了镁粉的用量，提高了产物收率。

2.2.3 反应温度对格氏反应的影响

在n(镁粉)︰n(PCT)为1.2∶1，反应时间为1.5 h，VTHF∶VMeTHF为 1∶1，镁粉占溶剂的体积质量分数为0.04 g/mL的条件下，考察了反应温度的影响，结果见图2。

图2 反应温度对目标产物和副产物收率的影响

本文采用THF-MeTHF混合溶剂，与THF单一溶剂合成工艺相比[7-8]，可选择更高的反应温度。由图2可见，随着反应温度的上升，产物收率先上升后下降，在 80 ℃时收率达到最大值，主要副产物4, 4'-二甲基联苯收率逐渐上升。可能的原因为，当温度较低时，反应的动力学速率低，原料转化率成为制约产物收率上升的主要因素，此时主副产物的选择性基本稳定；随着反应温度的上升，体系中活化分子数增加，反应速率加快，原料转化率增加；当温度过高时，回流加快，混合溶剂对格氏试剂的溶剂度降低，产物稳定性降低，副反应速率增加，使主产物选择性急剧降低，产物收率降低。因此，最适宜的温度在80 ℃左右。

2.2.4 反应时间对格氏反应的影响

在 n(镁粉)︰n(PCT)为 1.2∶1，反应温度为80 ℃，VTHF∶VMeTHF为 1∶1，镁粉占溶剂的体积质量分数为0.04 g/mL的条件下，考察了反应时间的影响，结果见图3。

图3 反应时间对目标产物和副产物收率的影响

由图3可见，随着反应时间增加，对甲苯基氯化镁的收率先迅速增加，至反应1.5 h后逐渐下降，副产物4, 4'-二甲基联苯的收率逐渐增加，最佳反应时间为1.5 h。分析其原因为，反应时间过短时原料转化率低，反应不完全；因格氏试剂性质活泼，反应时间过长会增加产物与原料及产物间的接触时间，使副反应加剧，产物收率下降。适宜的反应时间应能满足PCT和镁粉充分混合和反应的需要，并尽可能减少副反应的发生。与传统单一THF溶剂工艺[7-8]相比，本文工艺的最佳反应时间较短，反应效率明显提高。

2.2.5 溶剂用量对格氏试剂制备的影响

n(镁粉)∶n(PCT)为 1.2∶1，反应温度 80 ℃，反应时间1.5 h，VTHF∶VMeTHF为1∶1，在此条件下，改变混合溶剂的用量，考察了溶剂用量对反应的影响，结果见图4。

由图4可见，溶剂用量对主副反应产物收率影响很大，随着溶剂用量的增加，主产物收率先逐步上升然后迅速下降，副反应产物收率先微微上升然后转为缓缓下降。分析其原因为，当溶剂量较小时，体系溶解性差，固液两相传质较差，格氏反应产物的进一步偶联反应加剧，原料转化率和主产物选择性均不高；当溶剂量增加到一定值时，体系溶解性显著改善，偶联反应发生率降低，原料转化率和主产物选择性均有所提高；溶剂量过大时，主产物自身偶联副反应发生率继续降低，副产物生成量进一步减少，但是反应体系的过渡稀释会导致原料分子之间碰撞概率降低，造成转化率降低，收率下降。兼顾原料转化率、主副产物选择性、溶剂成本与合成操作，本文优选混合溶剂总体积为镁粉占混合溶剂的体积质量分数为0.04 g/mL。

3 结 论

图4 混合溶剂总体积对目标产物和副产物收率的影响

（1）以镁粉和廉价的PCT为原料，在MeTHF-THF混合溶剂体系中合成了对甲基苯基氯化镁，为该格氏试剂的生产应用提供了可行的技术路线，可显著降低2-氰基-4'-甲基联苯的合成成本。

（2）研究并优化了制备对甲基苯基氯化镁的工艺条件，当镁粉PCT物质的量比为1.1∶1、反应温度80 ℃、混合溶剂中THF和MeTHF的体积比为1∶1，镁粉占溶剂的体积质量分数为0.04 g/mL，反应1.5 h时，对甲苯基氯化镁收率最高达到95.4%。与传统工艺相比，降低了原料成本，缩短了反应时间，降低了装置无水性要求，操作简便，收率较高，溶剂回收利用率高。

（3）氧气存在条件下，会产生杂质 4-甲基苯酚，通入干燥氮气作保护气并严格控制装置气密性可完全的消除该杂质。4, 4'-二甲基联苯是影响对甲基苯基氯化镁收率的主要杂质，目前的研究还不能完全消除该杂质，但可以通过在THF-MeTHF混合溶剂中调节一系列反应条件来控制其生成量，在该混合溶剂中 4,4'-二甲基联苯的产率低于在 THF单一溶剂中的产率。

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