三种苯甲酸琥珀酰亚胺酯的合成

范於菟，武祥龙，潘亚磊，翟远坤，梅其炳

（西北工业大学生命学院 空间生物实验模拟技术国防重点学科实验室，陕西 西安710072）

苯甲酸琥珀酰亚胺酯是重要的药物合成中间体，具有较强的活性，可与含氨基、羟基等的化合物反应生成酞胺、酯等化合物；可与含氮杂环缩合得苯甲酰胺类化合物，苯甲酰胺类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂具有显著的抗肿瘤活性[1，2］；可作为AMPA受体调节剂，在治疗神经退行性疾病中发挥重要作用[3］，有效缓解阿尔茨海默氏症[4，5］、提高认知、改善记忆[6，7］；还可以合成苯甲酰氯类、苯甲酰肼类化合物。

目前有关苯甲酸琥珀酰亚胺酯的合成报道较少，因此对其合成方法及工艺的研究具有一定应用价值。作者在此以对甲氧基苯甲酸、3，4－二甲氧基苯甲酸、3，4，5－三甲氧基苯甲酸为原料，采用三氟乙酸N－琥珀酰亚胺酯为活化剂制备了3种苯甲酸琥珀酰亚胺酯。合成路线如图1所示。

图1 苯甲酸琥珀酰亚胺酯的合成路线Fig.1 Synthetic route of benzoic acid succinimidyl ester

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为分析纯。

X－4型数字显微熔点仪（温度未校正）；Bruker EQUINOXX55型红外光谱仪（KBr压片）；Varian INOVA－400MHz型核磁共振仪（溶剂CDCl3，内标TMS）。

1.2 方法

1.2.1 三氟乙酸N－琥珀酰亚胺酯（Ⅱ）的合成

在反应瓶中加入三氟乙酸酐300mL（2mol），分批缓慢加入 N－羟基琥珀酰亚胺58.12g（0.5mol），室温搅拌6h。减压蒸出溶剂，得淡黄色冰状固液混合物三氟乙酸N－琥珀酰亚胺酯（Ⅱ）90g。取少量化合物Ⅱ加至甲醇中，有气泡冒出，表明产物活性好，合成成功。无需提纯，直接用于下一步反应。

1.2.2 苯甲酸琥珀酰亚胺酯（Ⅲa～Ⅲc）的合成

取对甲氧基苯甲酸（Ⅰa）1.54g（0.01mol）溶解于50mL四氢呋喃中，再加入4mL无水吡啶和三氟乙酸N－琥珀酰亚胺酯6.33g（0.03mol），室温搅拌4h，减压蒸出溶剂，剩余物用80mL CH2Cl2溶解完全，用等体积1mol·L－1盐酸洗涤3次，有机相用无水Na2SO4干燥，减压蒸出溶剂，得白色固体对甲氧基苯甲酸琥珀酰亚胺酯（Ⅲa），产率86%。同法制得化合物Ⅲb、Ⅲc，产率分别为88%、86%。

2 结果与讨论

2.1 化合物的波谱分析

2.2 反应投料比对产率的影响（表1 ）

表1 反应投料比对产率的影响Tab.1 The effect of reactant ratio on yield

由表1 可以看出，随着反应投料比[n（三氟乙酸N－琥珀酰亚胺酯）∶n（取代苯甲酸），下同］的增大，3种苯甲酸琥珀酰亚胺酯的产率先升高后降低，在投料比为3∶1时，产率接近最大。因此，选择最佳投料比为3∶1。

2.3 反应时间对产率的影响（表2 ）

由表2 可以看出，随着反应时间的延长，3种苯甲酸琥珀酰亚胺酯的产率明显升高；但当反应时间达到4h后，继续延长反应时间，产率变化不大。因此，选择最佳反应时间为4h。

表2 反应时间对产率的影响Tab.2 The effect of reaction time on yield

3 结论

从3种取代苯甲酸出发，采用三氟乙酸N－琥珀酰亚胺酯为活化剂室温下简单高效地合成了3种苯甲酸琥珀酰亚胺酯，确定最佳投料比及最佳反应时间分别为3∶1、4h。化合物结构均经1HNMR、IR表征确认。该反应条件温和、环境友好、产率高，无需后处理即可用于后续反应，易实现工业化生产。

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