Cbz全保护RGD-OH的合成方法研究

冯佳彩，齐国娣，刘 毅，杨毅华，刘守信

(河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050018)

RGD即精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸三肽序列，它能够竞争性地与细胞表面的整合素受体特异性结合从而参与多种生物学过程[1-3]，如在内皮细胞的识别、眼科诊治、生物传感、抗血栓、抗血凝、抗肿瘤等方面都具有重要的作用。目前，人们对于RGD肽的研究已经从抗血小板凝聚侧重到抑制肿瘤细胞黏附、转移和抗肿瘤新血管生成等方面[4-5]。但RGD在体内易于降解而不可作为药物，为此相关结构的改造一直是研究热点之一。

关于RGD合成已报道了多种方法[6-11]，但作为一药效团与不同分子片段组装时，碳端和氮端不同保护基的脱除涉及较多反应，从而导致收率不高，甚至副产物严重。本研究在RGD三肽序列与环肽进行化学组装中，研究了天冬氨酸残基为β-苄酯的氮端全由Cbz保护的RGD的合成方法，从而为组装完成后用H2/Pd-C一次实现脱保护奠定了基础，简化了整个合成过程。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

所用试剂和溶剂均为分析纯，氨基酸为工业级，均为S构型；柱层析硅胶0.076～0.150 mm(100～200目)，青岛海洋化工有限公司生产；薄层层析用GF254薄层预制板，2.5 cm×7.5 cm，青岛海洋化工有限公司生产，中国科学院上海药物所监制。

氨基酸氨基的Boc保护和脱保护采用文献方法；1H NMR 和13C NMR用瑞士Bruker Avance 500 MHz核磁共振波谱仪记录；质谱用美国瓦里安500-MS离子阱液质联用仪来采集。

1.2 RGD-OH的合成

RGD-OH的合成路线见图1。

图1 RGD-OH的合成路线Fig.1 Synthesis route of RGD-OH

1.2.1 Boc-Asp(OBzl) 的合成[12-14]

在500 mL圆底瓶中加入80%(体积分数，下同)H2SO40.1 mol，冰浴冷却，加入天冬氨酸13.3 g (0.1 mol)，苄醇10.8 g (0.1 mol)。……