NMDA受体及其与癫痫所致认知功能损害的关系

焦聚，马融，任献青

癫痫是一种慢性反复发作性脑功能失调综合征，是由于脑内神经元超同步化放电所引起，癫痫的发生、发展与脑内神经递质失衡有关，谷氨酸是大脑中含量最高的兴奋性神经递质之一，而N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体是一种重要的离子型谷氨酸受体，它在突触传递和神经可塑性等生理过程中扮演关键角色。癫痫发作可导致NMDA受体通道过度激活，其介导的Ca2+大量进入细胞后会产生一系列级联反应，导致细胞兴奋性中毒造成神经元细胞损伤和死亡，神经损伤作用于NMDA受体使其结构发生变化，从而更进一步加剧癫痫的发展及神经功能障碍。

1 NMDA受体的结构

自1989年克隆出第一个谷氨酸受体亚型之后[1]，学者们对谷氨酸受体进行了更加广泛且深入的研究，目前认为，NMDA受体拥有3种不同的亚基，分别是GluN1、GluN2和GluN3。GluN2包括GluN2(A/B/C/D)4种不同亚型，GluN3包括GluN3(A/B)2个亚型。Laube等[2]在1998年提出了NMDA受体是四聚体的依据，目前四聚体的结构被学者们广泛认可。大多数NMDA受体由2个甘氨酸结合亚基GluN1以及2个谷氨酸结合亚基GluN2结合组成，或者是GluN2与GluN3联合在一起[3-5]。NMDA受体亚基有着相似的结构，跨膜部分由M1、M3、M4构成；配体结合端在细胞外由S1、S2两部分组成，S2由M3、M4延伸至胞外的部分构成，S1由M1片段延伸至胞外的部分构成，S1继续向外延伸构成了细胞外的另一部分N末端，由M4片段延伸入细胞内形成胞内的C末端，在亚基内侧从细胞质内插入细胞膜中形成一个经折叠的环状孔隙结构M2，此位置即NMDA受体通道的“门”，Mg2+即是通过与此结构相结合而起阻滞作用，谷氨酸的结合位点在GluN2的S1和S2之间的缝隙，同样甘氨酸也结合于GluN1的S1与S2之间[6]。……