冠心病介入治疗的过去、现在和未来

葛均波

(复旦大学附属中山医院 心内科,上海 200032)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(简称冠心病)是致死率和致残率极高的疾病。据美国心脏疾病和脑卒中统计资料显示，美国每6例死亡中即有1例冠心病患者，全年冠心病死亡超过40万例，而新发冠心病则达78.5万例[1]；而中国这一比例可能更高，据估计中国心血管病(包括冠心病、脑卒中、心力衰竭和高血压)患病人数约2.3亿，其中仅心肌梗死患者即有200万[2]。因此，研究这一重大疾病防治策略具有重要意义。药物治疗、冠状动脉搭桥术(Coronary Artery Bypss Graft, CABG)和介入治疗(Percutaneous Coronary Intervention, PCI)是目前冠心病治疗的三架“马车”，其中又以介入治疗发展最为迅速，成为缓解心绞痛和降低急性心肌梗死死亡率的重要治疗手段。

1 冠心病介入治疗概述和历史回顾

血管疾病介入治疗研究最早始于1963年，Charles Dotter医生发现造影导管随导引导丝通过髂动脉狭窄处时，血管腔得到了一定程度的扩张；至1964年，他成功地进行了世界上首例外周动脉成形术，并于1969年进行了外周血管植入支架的实验研究。冠状动脉介入诊疗技术始于1958年，当年10月30日，美国Cleveland医学中心的儿科心脏病医师Mason Sones在对1例患者行主动脉造影时，无意将造影导管送入右冠脉口并完成右冠脉显影，致使患者发生心室颤动，但咳嗽后心室颤动终止而患者安然无恙，Sones医师从这个偶然事件中推测冠状动脉可以接受少量造影剂并显影。此后经Judkins和Amplantz等医师的进一步研究改进，选择性冠状动脉造影术逐渐开展，并成为冠心病诊治史上的一个里程碑。

1976年，德国Anreas Gruentzig医师应用外周血管球囊导管开始冠状动脉血管成形术的动物研究。1977年9月15日，Gruentzig医师利用自制的双腔球囊导管在瑞士苏黎世成功完成了世界上第1例经皮腔内冠状动脉成形术(Percutaneous Transluminal Coronary Angioplasty，PTCA)，这成为冠状动脉介入心脏病学发展史上具有划时代意义的事件，从此，开拓了冠心病介入治疗的新纪元，被医学界誉为“心脏病学的一场革命”。此后不久，Gruentzig又在法国法兰克福成功地开展第2例PTCA术，并于1978年在苏黎世举办了世界上第1次手术现场示教课程，以电视现场转播的方式介绍和推广PTCA技术，取得了惊人的效果。由于PTCA的损伤小，患者术后恢复快，使该技术得以在全世界范围内迅速广泛开展。1978年，美国第1例PTCA分别在旧金山和纽约由Myler医师和Stertzer医师完成。随后在美国心肺血液研究所(National Heart, Lung and Blood Institute, NHLBI)主导下进行PTCA自愿登记注册研究。同时，PTCA器材不断改进和完善，1982年，Over-the-Wire(OTW)球囊和可操控导引钢丝应用于临床。1986年，Jacques Puel和Ulrich Sigwart医师在法国图卢兹成果实施了第1例冠状动脉支架术。1994年，美国食品和药品管理局(FDA)批准在美国使用金属裸支架(Bare Metal Stent，BMS)-Palmaz-Schatz支架，此举进一步推动了冠状动脉介入治疗技术的发展。2003年，美国FDA批准了强生公司生产的世界上第1个药物洗脱支架(Drug Eluting Stent，DES)上市，2004年美国波士顿公司生产的Taxus药物支架也应用临床，与美敦力公司生产的Endeavor支架一起，标志着介入治疗进入了DES时代。

由于冠心病介入技术发展源于外周动脉介入治疗，因此最初的PTCA和支架植入术均是经股动脉径路完成的。1989年加拿大Campeau医师首次经桡动脉进行冠状动脉造影，1992年和1993年荷兰Kiemeneij医师先后报道了经桡动脉途径PTCA和支架植入术。国内复旦大学附属中山医院于1973年进行选择性冠状动脉造影术，1983～1984年，西安第四军医大学郑笑莲和苏州医学院熊重廉教授率先开展了PTCA治疗冠心病。90年代中后期，随着国外介入治疗技术的成熟与发展，我国介入治疗也进入快速发展阶段，从BMS至DES时代，每年以30%～50%的速度递增，介入治疗已成为冠心病患者的主要治疗手段之一。

2 冠心病介入治疗的发展

指引导管、指引导丝和球囊导管是完成介入治疗技术的三大主要器械。自PTCA诞生至目前的迅猛发展，离不开器械的改进和发展。1977年Gruentzig完成世界上首例PTCA时使用的是自制双腔球囊导管，因此极其“简陋粗糙”。早期阶段的指引导管管壁厚、管腔小，支撑力差；指引导丝的柔软性和可操控性差，而球囊导管的外径大，病变通过能力不理想，且球囊耐高压性和顺应性差，易破裂，这些器械局限性限制了PTCA的发展和应用，并增加手术相关并发症。此后针对这些缺点进行了一系列改进：包括增加指引导管的支撑力，减少导管外径的同时增大管腔；增加指引导丝的可操控性和记忆功能，并发展了不同程度的软导丝、硬导丝以及超滑导丝等，增加了导丝通过高度狭窄和完全闭塞病变等各种复杂病变的能力；缩小球囊外径，发展不同直径球囊和亲水球囊，增加球囊通过病变能力，提高了球囊爆破压并发展了耐高压球囊，这对于纤维病变和钙化病变治疗具有重要意义。总之，介入治疗三大主要器械的不断改进，使该技术适应证不断拓宽，并减少了手术并发症，提高了手术成功率。

冠状动脉支架植入术的诞生和广泛应用使介入诊疗飞速发展，成为介入治疗发展史上的第二个里程碑。PTCA技术本身存在一些缺陷，并导致一定的并发症，其中包括术中2%～5%的患者因血管夹层或斑块弹性回缩而发生急性血管闭塞、术后6～9个月再狭窄率高达25%～30%。此外，大约一半的冠状动脉病变不适合PTCA治疗。冠状动脉支架植入术可以很大程度上解决这些问题。支架植入术在处理PTCA术中内膜撕裂和急性血管闭塞等血管并发症时具有神奇而独特的效果，可迅速恢复冠状动脉前向血流，从而大大降低了心脏严重并发症发生率；同时，支架植入术与球囊成形术相比，亦明显降低再狭窄率。第一代支架是BMS，再狭窄率为15%～30%；第二代支架为DES，其再次显著降低再狭窄发生率至5%～10%[3]，并进一步拓展了介入治疗的适应症。DES将介入治疗推向新的介入治疗时代，成为介入治疗发展史的第三个里程碑。

大量新技术广泛应用促进和完善介入治疗发展。血管内超声(Intravascular Ultrasound，IVUS)是将超声探头直接植入血管腔内，能更准确的测量狭窄程度、了解血管壁、血管腔情况并识别不稳定性斑块，指导介入治疗方法和器械选择，并有助于发现并发症和评价支架植入的结果，从而弥补了单纯冠状动脉造影的不足。光学相干断层扫描(Optical Coherence tomography，OCT)是一种新发展的血管成像技术，与IVUS相比，前者具有更高的分辨率，更能清楚地显示动脉壁情况，判断斑块性质和指导介入治疗[4]。此外，无创性冠状动脉成像技术(包括多排MSCT、电子束EBCT和磁共振)亦取得突破性进展，利用计算机三维重建技术，识别和检出冠脉狭窄病变以及判断斑块性质(软斑块、钙化斑块和易损斑块等)具有重要临床意义，并作为无症状性心肌缺血患者和疑似冠心病患者的一种无创性筛查方法。

3 介入治疗适应症和禁忌症的变迁

早期介入器械“简陋”和围术期并发症较多，因此单纯球囊扩张治疗仅用于严重的稳定型心绞痛、单支血管病变和简单病变患者。随着三大主要器械的改进，20世纪80年代，介入治疗适应症发展为稳定型和不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、伴左心室功能不全的冠心病、多支血管病变以及CABG后心绞痛或桥血管病变等，但无保护的左主干病变和严重的弥漫性病变等是PTCA的禁忌症。90年代初开始，BMS和DES的相继临床应用，大大降低临床再狭窄率，使介入治疗出现爆炸式增长，介入治疗适应症也拓展为几乎所有的冠心病患者，包括慢性稳定型冠心病、非ST段抬高的急性冠脉综合征(Acute Coronary Syndrome，ACS)和急性ST段抬高的ACS等。大量临床试验证明，除了简单病变和单支血管病变外，在复杂冠状动脉病变、钙化病变、多支血管病变、慢性闭塞病变、小血管病变、糖尿病血管病变以及无保护左主干病变中，介入治疗均具有理想的效果。总之，介入治疗适应症越来越宽，而留给CABG治疗的“空间”越来越小。

4 介入治疗新技术与展望

生物可降解支架(Bioresorbable Vascular Scaffold，BVS)是近年来新发展和应用的一种新型支架平台，较传统BMS和DES具有理论上优势，包括有利于血管正性重构，促进血管内皮修复和内皮功能恢复，减少晚期支架内血栓形成风险。目前，美国雅培公司生物可降解支架BVS已在欧洲、亚太部分地区和拉丁美洲共30多个国家与地区正式投入临床应用，目前正在美国进行试验，以期获得美国FDA批准。已公布的临床试验显示的BVS的安全性和临床疗效。POLAR ACS研究[5]是一项在波兰进行的多中心注册研究，旨在探讨BVS在ACS中应用的疗效和安全性。该项研究迄今入选了88例ACS患者，17%采用了血栓抽吸术，89%进行了预扩张，11%直接植入支架，40%进行了后扩张。术后所有患者都达到TIMI 3级血流，器械成功率和手术成功率均达到100%，住院期间主要心脏不良事件(Major Adverse Cardiovascular Events，MACEs)发生率为1.6%(为1例非靶血管血运重建)。另一项BVS Expand研究[6]则探讨了BVS在多种复杂病变中的应用情况。入选人群中多支血管病变占30%，分叉病变占25%，慢性完全闭塞病变(CTO)占8%，重叠支架占35%，手术均次植入支架数为1.8。该项研究迄今入选132例患者，器械成功率、手术成功率和临床成功率分别为96%、95%和95%，30 d MACEs发生率为1%(为1例非靶血管引发的急性闭塞及再次介入治疗)。两项研究的初步结果提示，BVS在更大范围的临床应用中具有良好的短期疗效和安全性。2013年8月5日由笔者带领的团队于复旦大学附属中山医院导管室成功完成国内首例BVS植入术，拉开了国内ABSORB China RCT临床研究的序幕，该研究计划入选50例患者，平均随访5年，这将为BVS在中国的应用提供更多的循证医学证据。同时，我们也将推出完全可降解的第三代支架，包括镁合金支架和聚合物高分子材料支架。这两种材料各有优缺点：镁合金支架支撑力较好，但降解曲线非常难以控制；相反，聚合物高分子材料的降解曲线控制得比较好，但支撑力不如镁合金。目前这些新支架已通过国家批准进入人体观察研究阶段。

药物洗脱球囊(Drug Eluting Balloon，DEB)是一种新出现并逐渐广泛应用的介入治疗器械，其实际是一种半顺应性的扩张球囊，表面通过多聚化合物等携带抗细胞增殖药物(如雷帕霉素、紫杉醇)，由于其具有良好的脂溶性，因此在球囊扩张时快速释放于血管病变部位，从而达到抑制再狭窄的目的。目前广泛应用DES的虽然显著了降低再狭窄率，但仍面临晚期和极晚期支架内血栓形成、长期双联抗血小板治疗等无法克服的缺陷，而DEB优势在于在有效的预防再狭窄时又使血管局部不会遗留多聚物和(或)金属支架，保持血管原来解剖结构，减轻局部血管炎症反应，避免了支架对血流影响，从而减少晚期血栓形成和减少双联抗血小板治疗时间，进而降低出血风险和减少治疗费用[7]。欧洲指南推荐DEB应用于支架内再狭窄。2004年，德国Scheller等[8]首次报道了DEB预防支架内再狭窄的动物实验结果，显示与普通球囊相比，紫杉醇DEB与血管壁接触1 min，可显著降低支架内再狭窄的发生率(新生内膜面积减少63%)，并且支架内皮化完整保留，无1例发生支架内血栓。目前DEB除了应用于支架内再狭窄外，还单独应用于小血管病变、弥漫性长病变和分叉病变治疗，或与金属裸支架联合应用于小血管病变、糖尿病血管病变、慢性闭塞病变或急性心肌梗死治疗中[7]。对于再狭窄高危病变如胰岛素依赖性糖尿病患者血管病变或显著弥漫性血管病变，可能需要更大剂量的抗细胞增殖药物以预防再狭窄，DEB加DES可能是一种选择，但尚无临床证据显示这种联合应用的安全性和有效性。对于应用DEB后的抗血小板治疗，国内外尚无一致推荐。一般地，单纯DEB需双联抗血小板1～3个月，DEB联合BMS患者可能需要同单独应用BMS一样，双联抗血小板治疗6～12个月，而对于高血栓风险形成的病变(如分叉病变)，可能需要双联抗血小板治疗1年[7]。此外，近年来DEB亦开始应用于外周动脉疾病治疗[9]。

血流储备分数(Fractional Flow Reserve, FFR)是近年来迅速发展的又一冠心病介入指导技术。FFR是指存在狭窄病变的情况下，该冠状动脉所供心肌区域能获得的最大血流与同一区域理论上正常情况下所能获得在的最大血流之比。FFR的正常值为1，如果FFR>0.75(部分临床研究定义为0.80)，通常认为心外膜血管的狭窄病变无血流动力学意义。这从功能上判定狭窄病变的临床意义，有助于判断介入治疗术后血流改善的程度和预测再狭窄的发生。经广泛的随机临床对照研究证实，FFR被认为是评价冠状动脉狭窄生理意义的金标准[10-11]。其优势在于在其相关的缺血阈值中，不论血管形态学和血流动力学的变化均有价值，这为我们的临床决策提供了高度可重复性的指标。此指标不依赖心率、血压、心室收缩力等血流动力学因素的变化，能应用于开口处病变和多处病变。早期系列FAME研究显示，在血管造影同时，常规以FFR指导的功能性血运重建策略可以显著降低1年内患者的死亡、心肌梗死和再次血运重建等主要复合终点事件的发生。近年来，临床研究积极评价了FFR与IVUS、OCT等介入技术的相关性，如FIRST研究显示，IVUS测定的血管横截面积狭窄与FFR具有中度的相关性，其最小管腔面积<3.07 mm2是FFR测定的引起心肌缺血的最佳临界值，且FFR与动脉斑块负荷相关[12]；在直径<3 mm的动脉血管中，OCT也能较好的预测有意义的功能性狭窄，并与FFR具有较好的相关性，但与IVUS相比，特异性较低[13]。此外，FFR在稳定型冠心病以及多支血管病变的介入治疗中具有重要的指导意义[14-15]。此外，FFR在某些特殊病变中也存在局限性，如微血管病变和严重心肌肥厚患者可能高估FFR，这需要在临床实践中予以注意。

总之，回顾冠心病介入治疗发展史，尽管每一项新技术和新器械的问世，总有众多坎坷，但经过不懈努力，介入治疗已发展为冠心病治疗的最重要技术之一。进一步巩固、发展和规范冠心病介入治疗技术，并不断解决介入治疗领域的新问题，将更多地造福于心血管病患者。

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