肠易激综合征脑-肠轴机制的研究进展

朱 莉 孙建华

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210046；2.江苏省中医院，江苏 南京 210029）

肠易激综合征脑-肠轴机制的研究进展

朱 莉1孙建华2△

（1.南京中医药大学，江苏 南京 210046；2.江苏省中医院，江苏 南京 210029）

肠应激综合征 脑-肠互动 发病机制

肠易激综合征（IBS）是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变和（或）大便性状异常的功能性肠病，该病缺乏可解释症状的形态学改变和生化异常，属中医学“泄泻”、“便秘”、“腹痛”范畴［1］，患者症状可间歇或持续发作。据2006年公布的“IBS罗马III诊断标准”该病可分为腹泻型、便秘型和混合型［1-3］。目前尚无单一学说可完全解释IBS具体的病因和发病机制，各国学者的研究也着眼于多个方面［2-3］。生物-心理-社会医学模式的提出和神经胃肠学的建立与发展，使脑-肠互动机制在IBS发病过程中的作用日益受到重视，有越来越多的研究试图把与IBS发病相关的诸因素整合到脑-肠互动的框架内进行研究［4］，这不仅有利于揭示脑-肠互动机制在IBS发病中的重要意义，还为临床治疗IBS提供了理论依据。

1 脑-肠轴的概念

胃肠运动的调控由肠神经系统（ENS）、椎前神经节及中枢神经系统（CNS）共同作用完成。脑的各级中枢和脊髓接受并整合传入的所有信息，经植物神经系统和神经-内分泌系统将调控信息传送到ENS或直接调控胃肠效应细胞。这是一个复杂而精细的调控过程，经过这个调控作用胃肠道才能适应内外环境的变化，实现其生理功能。这一连接胃肠道与中枢神经系统的神经-内分泌网络即脑-肠轴［5］。脑-肠轴双向信号传导在肠道功能调控中起着重要作用。大脑接收到的声音、光线、气味及动静态转换等刺激信号影响神经反射调节和情绪状态调控。这些传入信息经记忆加工、认知处理和个人喜好选择，在中枢神经系统、脊髓、自主神经系统（ANS）和肠神经系统的回路中整合［6-8］。这些整合信号可引发胃肠道出现一系列的生理反应如胃肠运动、肠道分泌性、改变免疫功能和肠道血流量等［2-3］。脑-肠轴任一水平的变化都会对感觉、肠动力或精神产生变化。

2 脑-肠肽与脑-肠互动机制

胃肠道活动的信息传入到中枢神经系统，并由中枢神经系统调控的相互作用，称为脑-肠互动［4］。参与脑-肠互动的因素主要包括中枢神经系统、肠神经系统、自主神经系统及认知、心理、行为等。脑-肠轴互动机制中负责CNS、ENS和胃肠道效应细胞之间的神经传递的物质称为脑肠肽，脑肠肽是由胃肠道内分泌细胞分泌，主要存在于CNS、ENS和胃肠道内分泌细胞中，具有激素和神经递质双重功能的小分子多肽类，可参与调节内脏感觉、运动和分泌，主要包括5-羟色胺（5-HT）、P物质（SP）、血管活性肠肽（VIP）、神经肽Y（NPY）、降钙素基因相关肽（cGRP）和神经降压素等。脑肠肽的作用主要表现在3个方面：（1）直接与位于肠道感觉神经末梢和平滑肌细胞的相应受体作用，调节肠道感觉和运动；（2）作为肠道中起调节作用的神经递质；（3）参与CNS对胃肠动力的调节过程。5-HT是一种广泛存在于中枢神经系统和胃肠道的神经递质，很多研究表明5-HT与IBS密切相关，5-HT参与调节胃肠运动、感觉、分泌和吸收等功能，能使IBS患者的内脏敏感性增高、胃肠道运动增加，故IBS患者腹痛、腹泻和内脏感觉异常等表现与5-HT含量关系紧密，张树卿等实验发现IBS-D模型大鼠血清中5-HT浓度明显高于正常组，这也印证了血清中5-HT的含量与腹泻的关系。IBS临床症状不尽相同的表现可能与脑肠肽的分布有关［9］。如不同部位表达的P物质引发不同的生理反应，如肠道神经系统中的SP主要通过刺激消化道平滑肌增加胃肠蠕动，脊髓背角释放的SP一方面是痛觉传递不可或缺的成分，另一方面还可活化血小板使5-HT释放，而后者目前已知是IBS的诱因之一；中枢神经系统的SP调节感觉、运动和情绪［10-14］。NPY广泛分布于哺乳动物的中枢神经系统、肠道交感神经丛中，在情感和应激行为中也发挥重要作用，有研究表明［15］，IBS-D模型组大鼠与正常组对比，其下丘脑和结肠组织中NPY mRNA的表达明显下调，表明IBS-D的腹痛症状和焦虑情绪与NPY表达下调有一定的相关性。

3 脑-肠轴异常与IBS

胡品津等的研究表明胃肠动力与内脏感觉异常是IBS病理生理学的主要特征，而随着对神经胃肠病学的深入研究，发现IBS诸多发病因素皆与脑-肠互动理论密切相关，IBS患者的脑-肠轴调节异常主要有两方面内容［4］：调节胃肠道平滑肌收缩的运动神经调控异常导致胃肠道动力异常；连接胃肠道受体的感觉神经调控异常及位于神经传导末端的中枢神经系统调控异常导致胃肠道敏感性增高，对腹胀、胃肠收缩和消化道不适等感觉过于敏感［6］。调节系统激活依赖于外周和中枢神经系统，目前研究比较多的是ENS与CNS在本病发病过程中的作用［16］。

3.1 ENS对胃肠道的调控 胃肠道活动的每一个环节都在神经元的调控之下进行，其中肠神经系统的调控作用最为重要［17-18］。肠神经系统，也称肠道“小脑”，由肠道肌间神经丛及黏膜下神经丛组成，其调控作用（胃肠运动、肠液分泌及内脏分泌）不依赖中枢神经系统［17-19］。通常情况下肠道神经递质通过神经-免疫-内分泌网络的调控，能使胃肠道功能处于动态平衡的状态中。ENS也可通过神经递质与CNS相联系，并可将感觉信息传入大脑，从而使肠道活动受到中枢调控。ENS内还含有多种脑肠肽，它们可以以神经递质或胃肠激素的形式发挥作用，ENS接收信息并激活后，能释放多种神经递质，神经递质的多样性决定了其功能的复杂性，其主要兴奋递质有组胺、SP、5-HT、阿片肽、CGRP、促肾上腺皮质激素释放因子（CRP）等，抑制性递质主要有胆囊收缩素（CCK）、VIP、一氧化氮（NO）、去甲肾上腺素（NE）、VIP等，它们能作用于邻近的黏膜肥大细胞，使其脱落并释放多种介质（血小板活化因子等），这些介质再反作用于ENS，使胃肠道运动及分泌改变，从而产生胃肠道症状［20］。很多研究发现，在IBS动物模型及患者的ENS内，一些脑肠肽的含量有变化［9，21］，说明ENS也有可能通过这些脑肠肽参与了肠道功能紊乱的发生。研究表明，ENS在胃肠黏膜正常生理活动中起着非常重要的作用，包括肠黏膜血流、上皮细胞通透性调控、消化道细胞构成及细胞增殖等，而上述因素正是肠道免疫屏障的构成部分［19］。Trnblom等研究发现症状严重的IBS患者近端空肠肌间神经丛内的淋巴细胞低度浸润，淋巴细胞聚集于神经节内或其周围，而且有神经元变性现象，说明肠肌丛内炎症与神经元变性都参与了IBS的发病［22］。

3.2 CNS对胃肠道的调节作用 CNS对胃肠道的调控主要是由脑的各级中枢和脊髓接收各种信息，经过整合后由神经-内分泌网络将信息传到ENS或直接作用于胃肠道的平滑肌细胞，以调整胃肠道各个平滑肌的协调运动而共同完成的。随着现代成像技术的发展，正电子断层扫描（PET）和功能性核磁共振（fMRI）可用于检测脑部功能，多个研究发现IBS患者的脑部代谢活动和内脏疼痛的中枢通路与正常人存在差异。应用脑PET和fMRI检查发现IBS患者部分脑中枢功能状态发生了改变［23-24］。PET脑扫描发现直肠扩张后IBS患者脑血流的图谱与健康人不同，在丘脑部激活，而前扣带回处减弱［23］。Mertz等应用fMRI扫描发现IBS患者在接受直肠内疼痛刺激时大脑皮质的活化程度较接受直肠内非疼痛性刺激时明显增高，脑图像存在着明显的非活化区域，而健康志愿者则无明显差异。这些都可说明CNS在IBS发病机制中发挥了重要的作用［24］。此外，内脏高敏感性和精神心理因素对IBS的影响也可能通过CNS介导，压力、紧张或一些记忆唤醒会使痛苦感觉增强，而注意力分散、催眠和情绪放松会降低感知敏感性［7，10，19］。压力导致的内脏感觉过敏可能是IBS患者内脏高敏感性的重要原因。大脑情感运动神经系统（曾称为边缘系统及一些副边缘系统，后者包括中前额页皮质、杏仁孔和下丘脑）通过ANS将情绪变化转换为信号传导到胃肠道［8］。中枢神经系统对胃肠道活动变化具有根本的调控作用。研究表明，对IBS患者采取心理干预，可以缓解临床症状，提高患者的生活质量［25-26］。促肾上腺皮质激素释放激素（CRF）参与中枢对精神压力的调控，当机体收到刺激后，下丘脑可释放CRF，进而激活下丘脑-垂体-肾上腺轴产生皮质醇。释放的CRF神经元可作用与杏仁核、蓝斑和PVN的效应神经元，后者有唤醒内脏感觉的作用，终可致内脏痛觉过敏。有研究证实，内脏高敏感大鼠脑干上行通路上CGRP及c-fos表达有所增加，这说明了IBS的发病过程中，中枢神经可通过c-fos和CGRP形成痛觉过敏，并对上传的信号进行调控［27］。

4 临床治疗干预

随着对IBS的脑-肠轴异常发病机制的深入研究，临床上对IBS的治疗已经从针对肠道症状治疗为主转向包括针对心理认知行为的调整脑-肠轴稳态的综合治疗，有分析表明三环类抗抑郁药治疗IBS有效［28］，张长春等也认为，艾司西酞普兰单用于治疗IBS-C患者可同时改善肠道症状及患者的焦虑、抑郁情绪等情绪，种种结果均表明IBS患者的脑-肠之间存在一定的联系，并且两者相互影响［29］。

5 小结

总之，深入了解脑-肠之间的关系，有利于更好地了解IBS的发病机制，为开展新的治疗IBS的方法以及探索老药新用提供理论依据，亦可为IBS的药物治疗提供新的靶点，在理论和临床上都具有很重要的意义。

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R574.4

1004-745X（2014）04-0679-03

10.3969/j.issn.1004-745X.2014.04.050

△通信作者

2013-11-05）