能量代谢在心力衰竭发病机制与治疗中的研究进展

陈 颖，陈长勋

(上海中医药大学，上海 201203)

心力衰竭 (简称心衰)是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段。不同原因的初始心肌损伤 (如心肌梗死、心肌病、血流动力学负荷过重、炎症等)可引起心肌结构和功能的变化，导致心室泵血和 (或)充盈功能低下，从而引起心衰［1］。近年研究表明，能量代谢在心衰的病程与治疗中起重要作用，关于心衰时心肌的能量代谢变化、部分调控机制以及针对能量代谢的中西医治疗的研究已有一定进展，具体如下。

1 能量代谢在心衰病程中的改变

1.1 线粒体功能与数量变化 能量代谢包括能量的产生、储存与转化，与心衰有关的能量代谢障碍主要发生在能量产生这一环节［2］。营养物质氧化磷酸化与无氧的糖酵解过程是心肌能量产生的两种主要途径。90%的能量由前一种途径产生，只有在氧供严重受损时，机体才主要依靠糖酵解代偿有氧供能途径［3］。线粒体是细胞内氧化磷酸化及三磷酸腺苷 (ATP)形成的场所，其功能正常与否，直接影响能量代谢的顺利进行。呼吸控制比 (respiratory control ratio，RCR)是反映线粒体功能的参数之一，可以衡量线粒体在能量代谢时对氧的利用程度［4］。国外研究显示，发生心衰后心肌线粒体RCR值较正常时明显下降，提示线粒体利用氧的能力有所减退，引起氧化磷酸化的偶联发生障碍［5］。

线粒体的基本组成是以基质为核心的双膜结构，该结构的完整性是保证线粒体功能正常的基本条件。研究发现在心衰病程中，Ca2+在心肌细胞内的浓度持续升高，导致胞浆中过多Ca2+被线粒体摄取，从而引起内膜氧化损伤，对线粒体的完整结构造成破坏［6］。亲环素D(CYPD)、腺苷酸转运酶 (ANT)、电压依赖性离子通道蛋白 (VDAC)分别位于线粒体的基质与内外膜上，以上三者构成的复合体称为线粒体膜通透转变孔道 (MPTP)，可显著反映线粒体功能［7］。心衰发生时，MPTP活性上升，细胞凋亡启动因子与诱导因子被释放出来，诱发细胞凋亡［8］。据报道，在心衰病程的各阶段，线粒体的增减趋势不尽相同。在早期或代偿期，心肌线粒体可能代偿性增加，以维持整体数量平衡;心衰发展至后期，细胞无法继续维持合成线粒体的代偿作用，使线粒体明显减少，加剧了能量代谢障碍［9-10］。同时，随着心衰发展，部分的电子转运链活性下降，进一步阻碍线粒体内的氧化磷酸化正常进行［11］。

1.2 底物选择性利用变化 在正常情况下心肌的能量代谢过程中，葡萄糖、脂肪酸等底物均可被充分利用，但与底物的浓度、代谢产物的多少，供氧是否充足等有关［12-13］。对底物的研究存在不同的结论。有实验发现，对底物的利用在心衰早、中期未发生明显改变，在心衰后期脂肪酸的氧化显著下降，心肌的主要供能来自碳水化合物［14］。另据报道，心衰病程中，机体对氨基酸的利用较正常情况时显著增加，可能与缺氧状态下的代偿供能有关［15］。

1.3 代谢酶表达变化 糖酵解酶、复合体合成酶及脂肪酸酶是参与心肌能量代谢的3种主要酶类。糖酵解酶在心衰时表达上调，说明心肌通过无氧的糖酵解代谢产能增加［16］。心衰过程中，尤其是中、后期，线粒体的呼吸链受到损伤，使产生的ATP显著减少，这种趋势与摄入底物的种类和代谢途径无关，表现为复合体合成酶表达下调［17］。脂肪酸在线粒体中进行β氧化的限速酶是LACS，属于脂肪酸酶类，心衰时机体摄取脂肪酸减少，通过β氧化的产能相应降低，体现在LACS的表达下降［18-19］。

对慢性心衰的小鼠模型研究发现，果糖-2，6-二磷酸酶 (FRU-2，6-P2ASE)与6-磷酸果糖激酶2(PFK-2)可能对心衰中的能量代谢有一定影响，该两种酶均在糖代谢中起关键调节作用［20-21］。抑制PFK-2可明显降低糖酵解程度，可能加重胰岛素抵抗与心肌重构，是心衰病程中的不利因素。当FRU-2，6-P2ASE表达下调时，有利于糖酵解进行，在非病理状态下可能轻度促进心肌纤维化或心肌肥厚，但该实验未涉及FRU-2，6-P2ASE对心衰病理状态下的影响［21-22］。

1.4 高能磷酸化合物代谢变化 心肌能量代谢中的高能磷酸化合物包括肌酸、一磷酸腺苷 (AMP)、二磷酸腺苷(ADP)等。心衰时，线粒体对营养物质氧化磷酸化的调控能力明显降低，导致呼吸链中高能磷酸化合物生成障碍［23-25］。研究显示，心肌纤维与线粒体所含肌酸激酶活性在心衰早期与中期较正常时明显下降，使ADP短时间内合成减少，可能是心肌收缩功能在心衰早、中期发生急剧失调的重要原因之一［25-28］。国外关于左心室肌AMP代谢的研究也证实了这一点［29］。

2 心衰能量代谢障碍的药物治疗

2.1 西药治疗 心衰的常规治疗包括利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)、醛固酮受体拮抗剂 (ARB)、β受体阻滞剂、强心苷类［1］。其中β受体阻滞剂的作用机制与能量代谢有关。

卡维地洛是第3代β受体阻滞剂，兼有α受体阻滞作用，有抗心律失常、抗凋亡、抗氧化等特性［30］。据报道卡维地洛可以增加自发性高血压以及压力超负荷大鼠的肥厚心肌内脂肪酸的氧化，使肥厚心肌中能量代谢的胚胎型演化显著减弱［31］;对急性心肌缺血的大鼠研究表明，卡维地洛可以通过稳定线粒体膜电位改善心肌线粒体功能［32］，其促使线粒体加快产能的机制也可能与其提高腺苷酸转运体的活性有关［33］。

宋熔等采用腹主动脉缩窄术制作左室肥厚大鼠模型，并以卡维地洛干预，研究发现给药组的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NADH)氧化酶及心肌细胞色素氧化酶 (CCO)活性在心肌肥厚早期较模型组明显降低，在心肌肥厚后期则出现显著升高。反映出卡维地洛在心肌肥厚后期可对心肌线粒体的呼吸功能产生改善作用，使心肌产能增加，从而减轻心肌肥厚［34-35］。该实验显示卡维地洛对呼吸酶的作用在心肌肥厚后期与早期相比效果不同，可能机制是在心肌肥厚早期卡维地洛主要减少儿茶酚胺水平，可减缓ATP水平的下降速度，后期的作用效果与卡维地洛的抗细胞凋亡作用有关，有待进一步实验证实［36］。

美托洛尔是第二代β受体阻滞剂，无内在拟交感活性，对β1受体的选择性较高。研究证实美托洛尔可降低心衰患者死亡率，并降低再住院风险、改善生活质量［37］。有临床试验显示美托洛尔可以显著逆转左室射血分数＜40%的无临床症状心衰患者的心肌重构，且高剂量组对心肌重构的逆转作用优于低剂量组［38］。研究建议射血分数下降的无症状心衰患者也应该美托洛尔等β受体阻滞剂［39-40］。美托洛尔治疗心衰的作用机制主要是调整线粒体膜磷脂损伤，增加心衰患者的葡萄糖代谢，使心肌产能增加，改善心功能［41］。其作用环节可能涉及:减慢心率，改善血流动力学，减少心肌耗氧量，改善心肌代谢;抑制肾素-血管紧张素系统与交感-儿茶酚胺系统的过度激活，保护心肌;产生负性肌力作用，可以有效保护能耗衰竭状态的残存心肌功能［42-43］。

曲美他嗪是一种治疗缺血性心脏病的新型口服药物。实验研究表明，曲美他嗪可使细胞代谢预先处于一种低氧应激状态，使细胞合成ATP时的耗氧降低，对氧的利用率增高，并可提高线粒体还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)脱氢酶的活性，从而促进线粒体ATP合成，改善缺血后的心功能［44］。曲美他嗪也可直接抑制心肌脂肪酸β氧化相关酶的活性，从而使心肌代谢由脂肪酸代谢向葡萄糖代谢转化，提高心肌缺氧时的产能效率［45］。在心衰时曲美他嗪是否因上述作用机制而改善心肌能量代谢，目前尚未明确阐明。有实验以曲美他嗪干预皮下多点注射异丙肾上腺素造成的慢性心衰大鼠模型，治疗5周后发现，模型大鼠左心室回缩，即心室肥厚减轻，左室射血分数有改善趋势。光镜和电镜下观察结果均显示曲美他嗪治疗组心肌损伤程度较模型组明显减轻［46］。据临床报道，曲美他嗪可提高缺血性和非缺血性心衰患者运动耐力、改善生活质量和左心室功能、减少利尿剂和洋地黄的应用、降低血清中脑钠肽的水平［47］。多项结果提示，曲美他嗪长期治疗可能改善左心室重构和心功能，对心衰具有良好的治疗作用［48-49］。

2.2 中药治疗 传统医学认为，“气”是构成人体和维持生命活动的最基本物质，与现代生物学的“能量”类似，可看做机体各种生命活动的推动力，两者在理论上具有共同性［50］。有学者从生物能量角度观察中医“气”的物质性，通过生物化学及分子生物学方面的研究，认为“气”是人体活动的能量，气虚与机体细胞ATP的生成和利用障碍有一定关系［50-51］。中医研究发现心气虚证在心衰之前就已经存在，并贯穿于心肌肥厚和心衰始终，心气虚证进一步加重可以导致阳虚、血瘀水停等其他证候而引起心衰发生发展和恶化，这与能量代谢障碍贯穿于心肌肥厚和心衰始终，并促进其发生发展具有相似之处［50-51］。根据临床报道:心气虚实质与不同程度的心功能不全有关，心气虚时，左室射血前期延长，左室射血期缩短，每搏输出量、心脏指数等心功能指标显著低于正常人，说明心气虚时左室有效射血功能下降，提示能量代谢障碍可能是气虚证的实质之一［52］。基于以上认识，现认为作用于能量代谢的抗心衰中药主要为补气药 (人参、党参、黄芪等)、滋阴药 (西洋参、黄精等)、活血化瘀药 (三七、丹参、降香等)。根据现代医学研究，这些药物作用主要涉及以下机制:

2.2.1 调节脂肪酸氧化 相关动物实验显示，在心肌梗死后左心室重构的整个过程中，无论有无严重心力衰竭症状，梗死周围局部心肌组织都存在脂肪酸代谢相关基因表达的下调，而且心衰越严重，心肌脂肪酸氧化障碍越明显。中链酰基辅酶A脱氢酶 (MCAD)是中链脂肪酸β氧化的关键酶。心复康口服液 (主要成分为黄芪、人参、丹参、灵芝、红花)，在改善心肌梗死后心衰模型大鼠心脏功能的同时，还可上调心肌MCAD基因表达，提高心衰动物心肌组织中的ATP水平，降低ADP和AMP水平，进而改善心肌细胞能量代谢障碍，对心肌具有一定的保护作用［53-54］。

复方丹参滴丸是由丹参、三七、冰片组成的一种纯中药制剂，具有活血祛瘀、理气止痛，使心衰期的心肌能量代谢由脂肪酸代谢转移为葡萄糖氧化，从而在相同氧耗条件下，能量输出增加和氧自由基产生减少，发挥抗心肌缺血和细胞保护作用。研究表明，复方丹参滴丸与曲美他嗪联用于慢性收缩性心衰患者，可明显改善患者冠脉微循环供血，改善心肌能量代谢，防止和延缓心肌重构［55］。

2.2.2 提高相关ATP酶活性，促进心肌功能恢复 肌浆网Ca2+依赖型ATP酶 (SERCA)在心肌能量代谢中起关键作用，可以通过局部分解ATP产能，促进肌浆网对Ca2+摄取与释放。心衰时，SERCA活性明显下降，使细胞质内得Ca2+超载，限制心肌舒张;同时减少ATP在肌原纤维中的利用，从而抑制心肌收缩功能［56-57］。李兵等以注射异丙肾上腺素法制作慢性心衰大鼠模型，用芪参益气浸膏 (主要成分为黄芪、三七、丹参、降香)干预5周，结果显示中药中、高剂量组的SERCA活性较模型组显著提高，左室射血分数等指标也有明显改善趋势，提示芪参益气浸膏的改善心衰作用可能与提高SERCA活性，促进钙离子内流，加强心肌细胞的兴奋-收缩偶联有关［57］。

2.2.3 保护线粒体功能 线粒体是产生ATP的细胞器，其功能直接影响能量代谢。黄芪通过拮抗AngⅡ引起心肌细胞线粒体膜电位下降，维持心肌细胞的能量供给，防治心肌细胞的坏死或凋亡［58］;党参在传统中药中有补益精气，生津养血功效。孙常义等通过游泳小鼠灌服党参口服液组与灌服生理盐水组对比试验结果显示:党参对动物心肌糖原代谢十分有益，它能有效抑制线粒体结构的变化，增强琥珀酸脱氢酶活性，维持生物氧化过程，改善心肌细胞功能［59］。人参提取物人参皂苷Rb1能抑制细胞凋亡，保护心肌线粒体功能［60］。

2.2.4 影响心肌能量代谢信号调控通路 心衰的心肌能量代谢过程中，在底物利用、线粒体功能、ATP产生、转运、利用等多环节变化的同时，相关代谢基因及蛋白也发生改变。心衰心肌能量代谢信号调控系统可直接影响线粒体功能，主要有以下通路:磷酸腺苷活化蛋白激酶 (AMPK)调控通路、过氧化物酶体增殖物激活受体辅助活化因子1a(PGC-1a)调控通路等［61-63］。病理性心肌肥厚其它相关信号分子，如PKC、Ca2+/CAMKK、P38MAPKS、CAN等，以及心肌肥厚相关的转录因子，如GATA4、NFAT、MEF2均可能影响心肌能量代谢调控［64］。

西洋参提取物西洋参总皂苷能显著性抑制α受体激动剂苯福林引起的钠氢交换泵-1(NHE1)基因及蛋白表达，抑制NHE1活性增强;降低细胞内钙调磷酸酶 (CAN)活性;且有提高心衰模型动物心脏功能，改善血流动力学的作用，作用机制与抑制CaN/NFAT3的信号表达，改善线粒体功能有关［65］。据报道，采用益气补肾、活血利水的中药利心冲剂 (由黄芪、黄精、补骨脂、葶苈子、益母草等)对阿霉素所致大鼠心衰模型具有改善心功能作用，并通过调节TIMP1及TGFβ信号通路，抑制MPTP开放，从而改善线粒体功能，抑制胶原沉积，减轻心肌纤维化，改善心肌重构［66］。另有研究显示，利心冲剂治疗组心肌细胞变性坏死明显减轻，PGC1α的表达明显增加，促进游离脂肪酸(FFA)的β氧化，从而减少FFA水平，改善大鼠心衰模型心肌细胞的能量代谢异常，并改善心功能［67］。

3 能量代谢治疗心衰的展望

综上所述，近年来对于心衰发病过程与心肌能量代谢变化的关联有了新的认识。有些影响心肌能量代谢的抗心衰西药，如卡维地洛、美托洛尔等β受体阻滞剂以及曲美他嗪广泛应用于临床，疗效已得到肯定。中医临床应用“补心气”法则改善心气虚证的作用也被发现与改善衰竭心肌的能量代谢有关。不少益气养阴中药抗心衰作用已得到证实，其机制也与影响心肌能量代谢的不同环节有关。

但大多研究显示，这些中药通过改善心肌能量代谢而发挥治疗心衰作用的物质基础还不清楚，至今观察对象以单味或复方总提取物为多。通过改善心肌能量代谢而改善心功能的作用环节虽有所了解，但还不够深入，关键环节不够清楚。

虽然中药通过改善心肌能量代谢治疗心衰的研究尚属初始阶段，这一研究领域的发展前景良好。今后还应深入探索心衰发病过程与心肌能量代谢改变的关联，进一步揭示影响心衰能量代谢信号传导通路及关键的调控因子，进一步发掘具有改善心肌能量代谢的中药，包括单味、复方，进一步揭示有效中药影响能量代谢的物质基础及高效作用靶点，为防治心衰的发生与发展提供新的有效手段。

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