GX方案联合曲妥珠单抗治疗HER－2阳性乳腺癌的临床研究

吴非常，吴祥成，李 涛，莫奉山，李宗泰 (广东省高州市人民医院，广东 高州 525200)

乳腺癌是女性高发的恶性肿瘤，对妇女的生理及心理造成了极大的损害。相关研究显示乳腺癌患者中约有20%～30%的患者存在HER－2蛋白的过表达，且HER－2高表达患者采用联合化疗后预后往往更差［1－2］。曲妥珠单抗是一种1998年获得美国批准与紫杉醇联合用于HER2阳性乳腺癌的一线治疗的药物，且相关研究表明采用曲妥珠单抗的联合方案的乳腺癌患者可获得更长的生存期及肿瘤进展时间［3］。本文回顾性分析了41例采用曲妥珠单抗方案联合GX方案化疗对HER－2阳性乳腺癌的方法及结果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:选择2008年1月～2010年1月在我院收治的乳腺癌患者76例作为研究对象，所有患者经由病理学相关检查完成确诊，采用免疫组织化学染色法对患者的HER－2检测后呈现阳性，经由心脏B超检查后患者的左心室射血分数≥60%，患者的肝肾功能、心电图及血常规基本正常，所有患者按照患者及家属充分知情同意的原则分为对照组与观察组，观察组患者41例，年龄33～70岁，平均(46.7±11.8)岁，对照组患者35例，年龄35～72岁，平均(47.2±10.9)岁，两组患者的一般资料、病情等比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法:对照组患者采用吉西他滨1000 mg/m2加生理盐水200 ml静脉滴注30 min，1 d，卡培他滨1000 mg/m2口服，1～14 d，后停用1周，每3周重复。观察组患者采用曲妥珠单抗4 mg/kg加生理盐水250 ml静脉滴注90 min(第1周)，后药物剂量减少至2 mg/kg加生理盐水进行静脉滴注，吉西他滨1000 mg/m2加生理盐水200 ml静脉滴注30 min，1 d，卡培他滨1000 mg/m2口服，1～14 d，后停用1周，每3周重复。若患者存在骨转移均加用唑来膦酸治疗，药物剂量为4 mg/次，采用5%的葡萄糖溶液稀释后进行静脉滴注，滴注时间不低于15 min，每个月一次。所有患者每隔4周入院复查肿瘤情况，所有患者进行3.5～5.5年的随访，观察两组患者的无病生存率及总生存率情况。

1.3 疗效评定方法:①所有患者采用WHO制定的统一疗效标准评价方法，具体分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)以及进展(PD)。完全缓解:临床上进行触诊后肿瘤完全消失或者乳腺B超显示肿瘤体积缩小的比例高于75%;部分缓解:经过乳腺B超后显示肿瘤体积缩小的比例高于50%;病情稳定:乳腺B超显示肿瘤体积缩小比例＜50%或者增加25%;病情进展:乳腺B超显示肿瘤体积增加或者出现新病灶，其中总有效率=完全缓解 +部分缓解［4］，有效率(RR)=CR+PR。②评价患者的不良反应情况，主要对患者的白细胞、胃肠道反应、肝功能损害、心脏毒性、关节肌肉痛进行评价。③观察患者无病生存率及总生存率情况。

1.4 统计学处理:本研究数据输入采用Foxprow软件，数据处理采用SPSS 17.0统计学软件，计数资料采用连续校正χ2检验，等级资料采用t检验，以显著性水平α=0.05进行双尾检验。

2 结果

2.1 两组患者的不良反应比较:两组患者第3周的白细胞下降、胃肠道反应、肝功能损害、心脏毒性及关节肌肉痛等相比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

表1 两组患者的不良反应比较［例(%)］

2.2 两组患者的疗效情况对比:两组患者采用WHO制定的疗效标准进行疗效评价χ2=18.486，P=0.001，详见表2。

表2 两组患者第六周的临床疗效对比［例(%)］

2.3 无病生存率及生存率:截止至2013年6月，对照组患者3.5年的无病生存率为6(17.1%)例，观察组无病生存率为10(24.4%)例，观察组比对照组高出7.3%，两者对比 P=0.440;而两组患者的3.5年生存率比较，观察组为39(95.1%)例，对照组为30(85.7%)例，两组对比，P=0.157。

3 讨论

HER－2也被称为C－erbB－2基因编码的跨膜受体糖蛋白，是乳腺癌主要致病的相关基因，临床上乳腺癌患者中存在HER－2过表达的患者比例大约为20%～30%，且HER－2乳腺癌患者的表达水平的高低往往与患者肿瘤程度及淋巴结转移相关，已成为乳腺癌特异性治疗的分子靶向目标之一［2，5］。曲妥珠单抗可选择性的作用于HER－2，其对肿瘤细胞具有高度的亲和性及靶向性，而对正常性细胞的作用较少［6］。在乳腺癌患者体内，曲妥珠单抗可与HER－2发生特异性结合，可对细胞信号进行调控，促使HER－2蛋白在细胞内发生降解，其还可与体内抗体细胞相互作用形成聚集性，有效地对肿瘤细胞进行杀伤。但不足之处在于曲妥珠单抗可与HER－2发生特异性的结合下调血管内皮生长因子活性，增加化疗所导致的细胞毒性，可能对患者造成更强的心脏毒性、胃肠道反应、肝功能损害及骨髓抑制等。国内学者杨华清［7］对58例乳腺癌患者进行象限切除联合淋巴结清扫手术后联合曲妥珠单抗治疗后发现，可以显著的提升CR及PR患者的比例，并提升患者的5年生存率，且相关不良反应情况患者均可耐受。金雪瑛［8］在对29例HER－2阳性转移性乳腺癌进行曲妥珠单抗联合化疗方案治疗后与单独的化疗方案进行对比发现，联合化疗组患者的有效率显著高于对照组，且不良反应相比较未见统计学意义，P＞0.05。提示曲妥珠单抗的联合化疗方案对HER－2阳性乳腺癌有更好的疗效，不良反应在可耐受的范围内。

相关的报道［9］，显示曲妥珠单抗可与现行的多数化疗药物进行联用，例如:多西他赛、长春瑞滨、阿那曲唑、来曲唑等，研究较多的这是采用曲妥珠单抗与紫杉类药物的联合化疗，可显著的提升患者的生存率及肿瘤进展时间。但亦有研究发现在采用曲妥珠单抗对HER－2阳性的乳腺癌患者进行化疗后，部分患者可能出现脑转移现象，其发病机制主要为肿瘤的过表达HER－2对中枢神经具有偏嗜性，更容易造成颅内转移的发生，而曲妥珠单抗作为大分子的单克隆抗体无法通过血脑屏障，因而无法对已经发生颅脑转移的乳腺癌患者进行有效治疗。

综上所述，HER－2阳性乳腺癌患者恶性度高，预后差，采用传统的化疗方案患者的无病生存率及生存率均较低，而曲妥珠单抗对HER－2阳性乳腺癌患者治疗有着独特的优势，可有效的提升化疗疗效，提升无病生存率及生存率，联合化疗中虽有较多的不良反应，但患者均可耐受。

［1］ 栾良华，何丽娟，茅卫东.曲妥珠单抗治疗乳腺癌患者的观察及护理［J］.山西医药杂志，2012，41(9):987.

［2］ Konecny GE，Pegram MD，Venkatesan N，et al.Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib(GW572016)against HER－2－overexpressing and trastuzumab－treated breast cancer cells［J］.Cancer research，2006，66(3):1630.

［3］ 王永胜，林思园，张国淳.曲妥珠单抗联合辅助化疗用于HER2阳性可手术乳腺癌的评价［J］.循证医学，2010，10(2):80.

［4］ 周 波，谢 菲，王思源，等.紫杉类联合蒽环类的新辅助化疗方案治疗三阴乳腺癌的疗效及预后［J］.中国癌症杂志，2009，19(2):129.

［5］ 廖玲霞，黎艳萍，韩 光，等.乳腺癌的分子分类与靶向治疗［J］. 吉林医学，2012，33(12):2596.

［6］ 李学瑞，廖 宁.HER2阳性转移性乳腺癌的治疗［J］.循证医学，2010，10(1):60.

［7］ 杨华清，杨家林，李明全，等.曲妥珠单抗治疗乳腺癌的临床观察［J］. 中国医药指南，2012，10(8):522.

［8］ 金雪瑛，王思亮.曲妥珠单抗联合化疗在HER－2阳性转移性乳腺癌中的应用效果观察［J］.四川医学，2013，34(3):386.

［9］ 曹蔚云.曲妥珠单抗的药理作用与临床应用［J］.现代中西医结合杂志，2008，17(21):3387.