101例环丙沙星不良反应报告回顾性分析

温爱萍，贾国强（.首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 00050；.北京市药品不良反应监测中心，北京 000）

·不良反应调查·

101例环丙沙星不良反应报告回顾性分析

温爱萍1，贾国强2（1.首都医科大学附属北京友谊医院药剂科，北京 100050；2.北京市药品不良反应监测中心，北京 100011）

目的:了解环丙沙星不良反应发生的特点和规律，为临床合理用药提供参考。方法:采用回顾性方法，收集2007年1月1日– 2011年12月31日北京市药品不良反应监测中心接收的101例环丙沙星不良反应报告资料，按照患者性别、年龄、用药情况、不良反应累及系统/器官及临床表现等数据进行描述性统计分析。结果:101例环丙沙星不良反应报告中，男性患者42例（41.58%），女性患者59例（58.42%），平均年龄（55.03±18.11）岁；97例环丙沙星不良反应由静脉给药引起，占上报总数的96.04%；环丙沙星不良反应共累及10个器官/系统，其中皮肤及附件损害最多，占38.69%，其次为用药部位损害（18.98%）、神经系统损害（16.79%）、胃肠系统损害（10.22%）等。严重不良反应报告5例，表现为过敏性休克（2例）、中毒性表皮坏死松解型药疹（2例）、急性肾衰竭（1例）。结论:环丙沙星所致不良反应可累及多个系统/器官，应严格根据药品说明书及相关规定用药，同时加强用药监护，警惕药品不良反应的发生。

环丙沙星；药品不良反应；合理用药

环丙沙星是第三代人工合成的喹诺酮类抗菌药物，通过干扰细菌DNA旋转酶而发挥抗菌作用，是目前治疗革兰阴性杆菌感染的重要抗菌药物之一[1]。环丙沙星最常见的不良反应/事件为胃肠道反应，其次为中枢神经系统反应和皮肤反应，也可能引起严重不良反应，甚至死亡[1-2]。本文对2007年1月 – 2011年12月北京市药品不良反应监测中心接收的环丙沙星不良反应报告进行汇总、分析，以期从现有的上报数据中提取有意义的药物警示信息，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

研究资料来源于2007年1月1日 – 2011年12月31日北京市药品不良反应监测中心接收的药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）报告，所有报告均由各监测单位通过国家药品不良反应中心系统录入上报。采用回顾性调查的方法，通过不良反应监测中心数据系统检索出环丙沙星相关不良反应报告共101例，按照患者性别、年龄、用药情况、不良反应累及系统/器官及临床表现等数据进行描述性统计分析。根据WHO药品不良反应术语集对不良反应累及系统/器官进行分类统计。

2 结果

2.1 患者一般情况

101例环丙沙星ADR报告中，男性42例（41.58%）；女性59例（58.42%）。发生环丙沙星ADR的患者中年龄最大的86岁，最小的15岁，平均年龄（55.03 ± 18.11）岁，详见表1。

表1 患者年龄分布Tab 1 Age distribution of patients in ADR cases

2.2 环丙沙星的用药原因

环丙沙星ADR报告的用药原因中，注明感染性疾病的有88例，其中以呼吸系统感染和泌尿生殖系统感染为主，分别为32例和20例；有13例ADR报告无明确感染诊断，占上报总数的12.87%，详见表2。

表2 环丙沙星的用药原因Tab 2 Usage reasons of cipro fl oxacin in ADR cases

2.3 环丙沙星的给药方案

环丙沙星ADR多数由静脉给药引起，占上报总数的96.04%，口服给药引发的ADR仅4例；ADR报告中环丙沙星的静脉给药方案主要为0.2 g，qd；0.2 g，q 12 h；0.4 g，qd和0.4 g，q 12 h（共占90.10%），详见表3。

2.4 ADR累及系统/器官及临床表现

101例环丙沙星不良反应累及的系统/器官共137例次，主要为皮肤及其附件53例次（38.69%）、用药部位26例次（18.98%）和神经系统23例次（16.79%）；临床表现主要为皮疹（35例次）、注射部位炎症（19例次）和瘙痒（12例次），详见表4。

表3 环丙沙星的给药方案Tab 3 Dosing regimen of cipro fl oxacin in ADR cases

2.5 环丙沙星致严重ADR情况

101例环丙沙星ADR报告中，严重的ADR报告为5例，环丙沙星所致严重ADR报告的详细信息，包括患者的一般情况、用药情况及转归等，详见表5。

3 讨论

氟喹诺酮类药物广泛用于消化、呼吸、泌尿生殖系统等感染性疾病的治疗，是耐受性、安全性较好的抗菌药物，但某些新品种上市后发现可能引起严重不良反应，如肝毒性（曲伐沙星）、溶血性尿毒症综合征（替马沙星）、光敏反应（司氟沙星）、血糖波动（加替沙星）、心血管事件（格帕沙星）等，提示我们在关注其临床有效性的同时，还应对其安全性进行评价[3]。

3.1 环丙沙星ADR与性别和年龄关系

环丙沙星是近年来应用较多的喹诺酮类药物之一，本文对其近期的安全性资料进行统计分析，结果表明，环丙沙星ADR的发生与患者性别、年龄无明显相关性。上报的ADR报表中，有1例患者为15岁，不良反应表现为皮疹，根据药品说明书及临床用药须知，由于缺少相关安全性和有效性证据，环丙沙星不推荐用于18岁以下的青少年及儿童[4-5]。

3.2 环丙沙星用药适应证分析

对环丙沙星ADR报告中的用药适应证进行分析，结果表明有部分患者为非适应证用药。如有1例患者因“扁桃体炎”应用环丙沙星，说明书中特别指出“本品不适用于急性扁桃体炎”；有9例患者因“操作后感染”应用环丙沙星，未注明是何种操作，无法判断是因何感染而用药，还是为了预防感染而用药，2009年《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》中指出环丙沙星仅可作为泌尿外科手术的预防用药；还有13例报告中无感染相关诊断，占上报总数的12.87%，可能是报表填报不完整所致，也可能存在不合理用药的情况。因此，在用药过程中应严格控制环丙沙星的临床适应证。

表4 环丙沙星ADR累及系统/器官及临床表现Tab 4 Systems or organs involved in ADR cases induced by cipro fl oxacin and clinical manifestations

表5 环丙沙星所致严重ADR情况Tab 5 Information of serious ADRs associated with cipro fl oxacin

3.3 环丙沙星给药方案分析

结果表明，环丙沙星ADR的发生与给药剂量并无直接关系。多数报告的给药方案为说明书推荐的常规给药剂量，但上报的给药方案中，也有0.1 g，qd的情况，环丙沙星属于浓度依赖性的药物，高Cmax值、高AUC/MIC值是其剂量选择的重要标准之一，不合理的低剂量使用，不仅影响疗效，还会明显增加环丙沙星耐药菌株的产生。据报道，一些指南及欧美专家学者推荐，对于院内具有多重耐药性细菌的严重感染（如铜绿假单胞菌），可联合应用大剂量的环丙沙星（400 mg，tid），以达到预期的临床效果，且有研究表明，大剂量使用环丙沙星对ADR的发生率无显著影响[1]。本研究无相关安全性结果，对于基于国外人群的推荐剂量是否适用于我国人群，建议应持有审慎的态度。

3.4 环丙沙星ADR的主要临床表现

结果表明，环丙沙星不良反应可累及多个系统/器官，主要为皮肤及其附件、用药部位和神经系统。皮肤及其附件损害主要表现为皮疹，多数为轻微反应，停药后可迅速缓解，但有2例患者应用环丙沙星后出现严重中毒性表皮坏死松解型药疹；用药部位反应以注射部位炎症为主，表现为输注部位出现不同程度的沿静脉血管走向的疼痛、红肿、灼烧感，通常自行恢复或减慢滴速及对症处理后恢复正常，表明部分患者对环丙沙星的耐受性较差，应避免在同一部位多次注射，避免药液外漏，并注意静滴速度不宜过快，用药期间应密切观察。神经系统损害主要表现为头晕、头痛、抽搐、幻觉和精神障碍，可能与环丙沙星抑制γ-氨基丁酸（GABA）与受体的结合，从而增加中枢神经系统的兴奋性有关，因此有癫痫病史者避免使用[6]。另外，环丙沙星还可能引起胃肠及肝胆系统损害、心律失常等反应，一般较为轻微，也有环丙沙星引起剧烈腹痛的报道[7]，临床应用时应注意监测。

3.5 环丙沙星致严重ADR分析

本调查发现，共5例患者在使用环丙沙星的过程中发生了严重的ADR，分别表现为过敏性休克、中毒性表皮坏死松解型药疹和急性肾衰竭，其中60岁以上的患者3例，均为常规给药剂量静脉滴注。2006年，古明等[8]对81例由环丙沙星致过敏性休克患者的相关资料进行了分析，发现环丙沙星所致过敏性休克的发生无明显性别差异，其发生与给药途径存在密切关系，多数为静脉滴注给药（76.5%），有77.8%的病例在给药30 min内出现休克症状。提示临床医师使用此药时，应根据患者病情，尽量避免静脉方式给药；需要静脉给药时，初始30 min应密切观察。对于口服环丙沙星的患者，应嘱咐本人或家属注意服药后的反应，一旦出现胸闷、恶心、皮肤瘙痒等症状，立即就医。另外，81例患者中有药物过敏史者24例（29.63%），其中对青霉素过敏的患者16例，占有药物过敏史病例的66.67%，提示临床医师在用药前应详细了解患者既往过敏史，对有药物过敏史尤其是对青霉素过敏的患者，应慎用环丙沙星。环丙沙星所致过敏性休克的初期症状为胸闷、心悸、恶心、皮肤瘙痒、面色苍白等，继之出现呼吸困难、脉搏细数、口唇发绀、血压下降、抽搐及神志模糊等，症状一旦出现应尽早考虑过敏性休克的诊断，并立即采取抢救措施，抢救药物首选肾上腺素和地塞米松，还可应用异丙嗪、多巴胺、葡萄糖酸钙等，同时给予吸氧。

中毒性表皮坏死松解型药疹较为少见，但严重时可造成死亡。其起病急骤，除皮肤外，亦可累及黏膜和内脏，本病来势凶猛、发展迅速，须立即抢救，常因继发感染、水电解质紊乱、肝肾受损而死亡[9]。本调查中2例患者应用环丙沙星后出现中毒性表皮坏死松解型药疹，其转归均为治愈，说明及时发现、及时救治的重要性。

喹诺酮类药物所致肾毒性少见，偶有血尿、间质性肾炎、急性肾功能不全的报道，发生肾功能不全多为年龄在50岁以上、尤其是65岁以上的患者，分析原因可能是由于高敏反应或直接毒性反应[3]。2004年，有学者[10]对1985年以来国内外的相关文献及相关病例进行分析，发现环丙沙星为氟喹诺酮类药物中诱发急性肾衰竭报道最多的药物，病理结果显示以过敏性间质性肾炎最为常见。本调查发现，1例环丙沙星所致急性肾衰竭患者的给药方案为0.4 g，q 12 h，属于说明书推荐的较大给药剂量，ADR报告中无患者肾功能等相关信息，因此无法判断此例ADR是否与给药剂量过大有关。综上，对于肾功能不全的患者，建议严格按照说明书调整给药剂量，同时注意监测肾功能指标。

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[2]汪安稳.环丙沙星不良反应国内文献的系统性综述[J].药物流行病学杂志，2000，9（1）：18-19，49．

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[5]邵红梅.环丙沙星对新生儿院内感染的疗效及其不良反应的分析[J].中国临床药理学杂志，2013，29（1）：25-27．

[6]陈超，刘萍，和培红，等.239例环丙沙星不良反应浅析[J].药物不良反应杂志，2003，5（3）：159-162．

[7]张志刚，吕桂华.静滴环丙沙星致剧烈腹痛1例[J].中国药物应用与监测，2006，3（5）：59-60．

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[10]崔若兰.氟喹诺酮类诱发的急性肾功能衰竭（附环丙沙星致急性肾功能衰竭1例报告）[G]//“中华医学会肾脏病学分会2004年年会”暨“第二届全国中青年肾脏病学术会议”论文汇编.2004：160-161．

Retrospective analysis of 101 ADR reports associated with cipro fl oxacin

WEN Ai-ping1, JIA Guo-qiang2(1. Department of Pharmacy, Beijing Friendship Hospital Af fi liated to Capital Medical University, Beijing 100050, China; 2. Beijing Centre for ADR Monitoring, Beijing 100011, China)

Objective:To investigate the characteristics and clinical manifestations of adverse drug reaction (ADR) related to cipro fl oxacin, and provide references for clinical rational drug use.Methods:Using retrospective analysis, a total of 101 ADR case reports collected from Beijing Centre for ADR Monitoring from January 1, 2007 to December 31, 2011 were statistically analyzed in respect of gender and age of patients, utilization of drug use, organs and systems involved in ADRs as well as clinical manifestations, etc.Results:Among the 101 ADR cases, 42 cases (41.58%) were male and 59 cases (58.42%) were female, the average age of the patients was (55.03 ± 18.11) years. Ninety-seven ADR cases were caused by intravenous injection (96.04%). The ADRs involved in 10 organs/systems, with the most frequent in skin and its appendages (38.69%), followed by application site disorders (18.98%), nervous system disorders (16.79%), gastrointestinal system disorders (10.22%), etc. There were 5 cases of serious ADRs, with the manifestations of allergic shock (2 cases), toxic epidermal necrolysis (2 cases) and acute renal failure (1 case).Conclusion:The ADRs induced by cipro fl oxacin could involve in multiple organs/systems. Cipro fl oxacin should be used strictly according to the drug instructions and regulations, while monitored intensively in order to avoid or reduce the occurrence of ADRs.

Cipro fl oxacin; Adverse drug reaction; Rational drug use

R969.3

A

1672 – 8157(2014)01 – 0034 – 04

2013-08-27

2013-12-09）

温爱萍，女，主管药师，主要从事临床药学及药物警戒工作。E-mail：wenaiping@126.com