家族性高胆固醇血症临床治疗的新进展

王蓓 综述 林玲 审校

(1.广州医科大学，广东 广州 510000;2.海南省第三人民医院，海南 三亚 572000)

家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia，FH)是一种以血浆总胆固醇(total cholesterol，TC)和低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平增高，皮肤或肌腱散发黄色瘤及早发冠心病为特征的常染色体显性遗传性疾病［1］。FH 可分为杂合子型和纯合子型，杂合子FH 与纯合子FH 的发病率分别约为0.5%～0.2%和0.000 1%，其治疗包括药物治疗、血浆清除治疗和肝移植。欧洲动脉粥样硬化学会(European Atherosclerosis Society，EAS)于2013 年首次发表了FH 诊治共识［2］，强调了早发现早治疗的重要性。成人FH 患者一旦确诊应立即改变生活方式并开始药物治疗:(1)最大耐受剂量的他汀类药物;(2)依折麦布;(3)胆汁酸螯合剂;(4)对于纯合子患者及患有冠心病并对其他治疗无效的杂合子患者采取血浆清除;对于儿童患者，基于生长发育的考虑，无论纯合子型还是杂合子型FH，2岁前均不宜应用低脂饮食，药物治疗也要在8～10岁后考虑。非生活方式治疗包括:(1)他汀类药物;(2)依折麦布;(3)胆汁酸螯合剂;(4)纯合子患者采取血浆清除法。近年来针对FH 新药的研发取得很多突破，现将此方面的进展进行综述。

1 FH 治疗目标

在血脂异常干预以及心血管疾病的防治中，LDLC 的降低是一个替代终点，其降低胆固醇的目的并不在于降低胆固醇本身，最终目的在于减少不良心血管事件的发生，LDL-C 每降低1 mmol/L，5 年内心血管病死率降低22%，总死亡率降低12%［2］。因此，与EAS血脂异常指南［3］提出血脂控制目标一致，EAS 共识所推荐的FH 治疗主要目标仍是控制血浆LDL-C 水平。对于杂合子型FH 患者，LDL-C 的目标为是至少降低至原血浆LDL-C 的50%，或成人LDL-C＜2.5 mmol/L，伴冠心病或糖尿病患者则为LDL-C＜1.8 mmol/L;考虑到儿童正常生长发育需要，共识将儿童FH 患者的LDL-C 目标值放宽为＜3.5 mmol/L。

2 FH 治疗措施

FH 患者一旦确诊，必须立即接受治疗。FH 患者及其家族成员均应接受生活方式干预，包括戒烟、饮食及运动咨询。其他措施包括药物治疗、血浆清除治疗以及肝移植。

2.1 药物治疗

常用的调脂药中可用于FH 治疗的药物包括:他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、烟酸类、胆汁酸螯合剂及普罗布考。新型的FH 治疗药物包括:米泊美生、洛美他派、PCSK9 抑制剂和胆固醇脂转移蛋白(CETP)抑制剂。

2.1.1 临床常用的调脂药

他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂、烟酸类及胆汁酸螯合剂在药品使用说明书中的适应证中均列入了FH;普罗布考虽没有将FH 列入适应证，但已有上市后再评价的临床试验探讨了其在FH 治疗中的作用。(1)他汀类:他汀类药物通过提高LDL-R 的活性而降低血浆LDL-C 水平，故对纯合子型FH(LDL-R 仅为0%～30%)患者效果不明显［4］，但日本2012 年发表的《FH 管理指南》［5］仍将他汀类药物为所有FH 患者的一线治疗药物。他汀药物可以降低冠心病的发病风险，Goldberg 等［6］收集了2 146例临床确诊为FH 的患者，与未使用他汀相比，平均使用他汀类治疗药物8.5 年后可使其患冠心病的风险性降低约80%，与一般人患冠心病的风险性相似。他汀类药物对血清胆固醇的降低作用呈剂量依赖性，因此EAS 共识建议对于成人从最大耐受剂量开始。然而，Avis 等［7］观察到对于儿童杂合子型FH 随着他汀剂量的增加LDL-C 的降低会更明显，但是药物毒副作用(消化系统症状、肌痛和肌溶解等)的发生率和严重性也会随剂量的增加而升高，建议对于FH 患儿应选择低剂量他汀类药物进行治疗。多数FH 患者单独使用他汀类药物难以达标，且有些患者不能耐受他汀类的毒副作用，因此，尽管缺乏大规模的联合用药依据，EAS 共识仍推荐他汀与依折麦布联合治疗，对于高危患者，还可在此基础上加用胆汁酸螯合剂，三药联合治疗。(2)胆固醇吸收抑制剂:依折麦布是目前上市的唯一一种胆固醇吸收抑制剂，单独使用可使LDL-C 水平下降15%～20%，与他汀类联合使用可使LDL-C 水平下降60%～70%［2］。常见不良反应为头痛、腹痛和腹泻，不良反应轻微且呈一过性。本品可单独或联合他汀类治疗杂合子型FH，但在治疗纯合子型FH 患者时须联合他汀类。ENHANCE(Ezetimibe and simvastatin in Hypercholesterolemia enhances Atherosclerosis Regression)研究［8］共入选720例30～75岁的杂合子型FH 患者，随机分为依折麦布10 mg/辛伐他汀80 mg 联合治疗组(n=357)或辛伐他汀80 mg 单独治疗组(n=363)，经2 年治疗后，前者LDL-C 水平比后者降低了17%(58% vs 41%，P＜0.01)。而Robinson 等［9］的研究表明，与单独使用他汀类药物相比，联合使用依折麦布可以降低心血管疾病的发生。(3)胆汁酸螯合剂:胆汁酸螯合剂通过阻断胆汁酸的肝肠循环而阻止胆汁酸或胆固醇从肠道吸收，并增强肝脏中胆固醇向胆汁转化，促进胆固醇降解，可使LDL-C 水平下降约20%［10］，常见的不良反应为胃肠道反应如恶心、腹胀、便秘等。临床常用的胆汁酸螯合剂为考来烯胺、考来替泊及考来维仑。胆汁酸螯合剂主要与胆汁酸结合于肠道而较少被人体吸收，因此被认为具有较高的安全性［10］。EAS 推荐胆汁酸螯合剂与他汀类药物联合用于FH 患者。(4)普罗布考:普罗布考通过抑制HMG-CoA 还原酶，使LDL-C 合成减少，并通过受体及非受体途径增加LDL 的清除，使血浆LDL-C 水平降低，且可改善内皮功能，稳定甚至消退动脉粥样硬化斑块，降低FH 患者心血管疾病的发病风险［11］。其常见不良反应为胃肠道反应，发生率大约为10%，且随着治疗不良反应逐渐减轻。Yamashita 等［11］对长期使用普罗布考与降低心血管疾病风险性之间的关系进行对照研究，将400例杂合子型FH 患者随机分为实验组和对照组，实验组是在对照组的使用基础上加用普罗布考治疗。5 年后发现，与对照组相比，加用普罗布考的杂合子型FH 患者心血管疾病发生率较前者较低10%(25% vs 15%)。同时，Yamashita 等也发现普罗布考可降低血浆HDL-C 水平，但该作用与心血管疾病的发病风险无显著关系。

2.1.2 FH 的新型治疗药物

尽管如此，仍有很多患者不能通过上述药物达到或维持正常的LDL-C 水平，从而推动了治疗FH 的新型药物的发展，如米泊美生、洛美他派、PCSK9 抑制剂及胆固醇脂转移蛋白(CETP)抑制剂。其中米泊美生和洛美他派是针对纯合子型FH 的新型治疗药物。(1)米泊美生(mipomersen):米泊美生是一种具有20个碱基的硫代磷酸寡核苷酸，具有核糖核酸酶活性，通过破坏特定的ApoB100 信使核糖核酸抑制其对下游蛋白质的转译，进而破坏VLDL 在肝脏内的组装，降低循环中致动脉粥样硬化性脂蛋白的浓度。米泊美生于2013 年1 月29 日获得美国食品与药品管理局(FDA)批准，用于纯合子型FH 的辅助治疗，它能够降低ApoB、LDL-C、TC 和非高密度脂蛋白胆固醇。临床试验已证实其在辅助治疗FH、降低LDL-C 方面有快速确切、比较显著的临床疗效。最常见的不良反应为注射部位反应、流感样症状及免疫原性反应。导致停药的最常见的不良反应为肝毒性，美国FDA 也在其说明书中加了黑框警告，米泊美生可能导致转氨酶升高，增加脂肪肝的发生率，治疗期间如谷丙转氨酶(ALT)或谷草转氨酶(AST)大于正常上限值3 倍则停止用药［12］。Dixon 等［13］报道了一项临床试验，将34例平均年龄为13岁的纯合子型FH 患者随机分为试验组和对照组，分别给予200 mg，1 周/次的米泊美生或安慰剂皮下注射，观察26 周后发现，与对照组相比，试验组可将LDL-C 水平降低约24.7% (17.7%～31.6%)。但尚无临床数据表明其对心血管疾病的发生率和病死率的影响［14］。(2)洛美他派(lomitapide):洛美他派可直接结合并抑制微粒体三酰甘油转运蛋白(microsomal triglyceride transport protein，MTTP)，抑制乳糜微粒和VLDL 的合成，使血浆LDL-C 水平降低，2012 年12 月21 日FDA 批准洛美他派上市。该药为胶囊剂，推荐用法为开始治疗时5 mg，1 次/d，随后根据安全性和耐受性逐渐调整剂量;2 周后增加至每天10 mg;随后每隔四周增加至20 mg，40 mg，直至最大推荐剂量每天60 mg。洛美他派可引起转氨酶升高和肝脏脂肪变性，FDA 建议定期检查肝功并观察肝损伤的临床症状，必要时停止用药［15］。Lyseng-Willliamson 等［16］对纯合子型FH 患者进行一项临床试验研究发现，单独使用洛美他派治疗可使纯合子型FH 患者的LDL-C 水平与治疗前相比下降超过50%。29例纯合子型FH 患者服用最大剂量的洛美他派(60 mg/d)，并分别在服用后26 周(有效期)、56 周和78周时(26～78 周被认为是安全期)评价LDL-C 的下降程度，结果显示:治疗26 周、56 周与78 周时，LDL-C水平分别下降至基线水平的50%、44%和38%［17］。FDA 已要求洛美他派要进行3 项上市后的再研究:①动物研究以评价其在儿童及青少年中的潜在毒性作用;②观察长期使用洛美他派在纯合子型FH 患者中的安全性;③加强药物安全监视以观察洛美他派的致畸、致癌及肝损害作用［18］。(3)PCSK9 抑制剂:PCSK9是由肝细胞产生的、调节LDL-R 表达的丝氨酸蛋白酶，通过阻断LDL-R 从内涵体到细胞表面再循环而介导LDL-R 降解。PCSK9 抑制剂可以增强LDL-R 的活性，用于杂合子型FH 的治疗，可降低血浆LDL-C 水平和冠心病的发生率［19］。目前已进入临床试验阶段的PCSK9 抑制剂包括:PCSK9 单克隆抗体类、反义寡核苷酸类及小分子干扰PCSK9 类抑制剂，均属于抗体、注射剂型，后两者还处于的Ⅰ期临床试验阶段。PCSK9 单克隆抗体类抑制剂，包括 REGN727/SAR236553(alirocumab)、AMG145 (evolocumab)和RN316/PF04950615 等均已完成Ⅱ期临床试验［20］，其中REGN727/SAR236553 已完成Ⅲ期临床试验，前两者为完全的人单克隆抗体，后者为半合成的人单克隆抗体。REGN727/SAR236553 和AMG145 对杂合子型FH 患者的血浆LDL-C 水平的降低作用均呈剂量依赖性，目前尚无RN316/PF04950615 在FH 患者中的研究报道。Stein 等将77例正在服用他汀类治疗的杂合子型 FH 随机分为5 组，分别给予 REGN727/SAR236553 150 mg/4 周、200 mg/4 周、300 mg/4 周、150 mg/2 周及安慰剂皮下注射，12 周后发现，与对安慰剂组相比，给予REGN727/SAR236553 治疗的血浆LDL-C 浓度随着其使用剂量的不同有不同变化:150～300 mg/4 周可将LDL-C 水平降低29%～43%，150 mg/2周可降低68%［20］。RUTHERFORD 试验［21］将168例杂合子型FH 患者随机分入AMG145(350 mg或420 mg)组或安慰剂组，观察12 周后发现AMG145可明显降低LDL-C 水平(与对照组相比350 mg 组降低43%，420 mg 组降低55%)，且无明显毒副作用，接受大剂量及小剂量AMG145 的病人，分别有80%及70%病人LDL-C 达到目标水平(＜100 mg/mL)，分别有65%及44%病人LDL-C 低达＜70 mg//mL。目前进行的已完成的临床试验尚未发现此类药物有明显的毒副作用，较常见的不良反应为注射部位的不良反应，但反应轻微且短暂［20］。(4)胆固醇脂转移蛋白抑制剂:胆固醇脂转移蛋白(cholesteryl ester transfer protein，CETP)催化HDL 上的胆固醇酯转运到富含ApoB 的脂蛋白VLDL 和LDL 上，再被肝脏的VLDL 及LDL 受体摄取入肝细胞。CETP 抑制剂的作用机制是抑制HDL 转化为VLDL 和LDL，降低血浆VLDL 和LDL，并升高HDL。早期进入FH 临床试验的CETP 抑制剂为托彻普(torcetrapib)，由于其毒副作用(升高收缩压、降低血钾、升高血钠及醛固酮等)较明显且可增加心血管疾病发生率，现已被弃用［16］。近年来新的CETP 抑制剂安塞曲匹(anacetrapib)问世，与托普彻相比，安塞曲匹不改变血压、电解质和醛固酮水平，但目前尚无临床数据表明其是否会影响心血管事件的发生率［22］。有关安塞曲匹在杂合子型FH 患者中的临床研究正在进行中［22］。

2.2 血浆清除治疗

终生采取血浆清除治疗被认为是纯合子型FH 患者的有效治疗手段之一［23］，这是由于他汀类、胆固醇吸收抑制剂等药物均是通过提高LDL-R 的活性来发挥作用，对于LDL-R 缺乏的纯合子型FH 患者效果不明显。FDA 批准将血浆清除治疗用于纯合子型FH 患者及经药物治疗后TC 水平持续＞10.5 mmol/L，或有心肌损害经药物治疗6 个月后血浆TC 水平不能降低至6.5 mmol/L 的杂合子型FH 患者［9］。使用频率根据血浆LDL-C 浓度调整，一般为1～2 周/次，确保纯合子型FH 和杂合子型FH 的LDL-C 浓度分别＜6.5 mmol/L和＜2.5 mmol/L，或与未使用血浆清除治疗之前相比，LDL-C 水平降低65%左右［24］。

2.3 肝移植

对于不能耐受血浆清除治疗或效果不理想的年轻纯合子型FH 患者可考虑肝移植［25］。其原理是体内3/4 的LDL-R 在肝脏中表达，应用能表达正常LDLR 的正常肝组织替代自体肝组织，从而恢复体内对大部分血浆LDL-C 的摄取，手术成功的关键在于移植后肝脏中LDL-R 的表达数量［16］。

肝移植是一个明确的可用于纯合子型FH 的治疗手段，其最佳治疗时期是在心血管事件发生以前，但由于肝移植的并发症，包括短期的术中并发症、感染和排斥反应，及长期的原发性硬化性胆管炎、血管及胆道并发症、慢性肝炎及免疫抑制等，目前仍推荐在心血管疾病发生后再考虑使用此治疗方法［16］。目前纯合子型FH 的早期诊断率低、肝脏供体不足及术后的排斥反应限制了该治疗手段的临床使用。

3 总结

FH 是最常见的遗传性代谢异常性疾病之一，严重危害患者的健康，使患者及家庭承担了巨大的经济负担，因此家族高胆固醇血症的早发现和早治疗尤为重要。近年来新药的发展为FH 的治疗带来了更多的希望，对FH 患者的治疗、提高生活质量起到很大促进作用。

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