贝伐珠单抗治疗晚期结肠癌致结肠-输尿管瘘一例

孙习鹏，陆瑶华，郭 澄

(上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海 200023)

贝伐珠单抗(bevacizumab，安维汀)是全世界第一个被批准用于抑制血管生长的单克隆抗体药物，它能特异性阻断血管内皮生长因子(VEGF)的生物效应，抑制肿瘤内血管新生，延缓肿瘤生长和转移，广泛用于转移性结直肠癌的一、二线治疗以及转移性乳腺癌、转移性肾细胞癌的治疗。贝伐珠单抗的常见药物不良反应(ADRs)包括高血压、蛋白尿、动静脉血栓、胃肠道穿孔、出血以及伤口愈合综合征[1]。胃肠道穿孔的发生可能威胁到病人生命，本文报道贝伐珠单抗治疗晚期结肠癌术后病人致结肠-输尿管瘘的ADRs一例。

1 病例资料

病人，男，54岁，于2012-05-30行姑息结肠肿瘤切除术，术后病理示(结)肠盘状型中分化腺癌伴坏死，KRAS基因突变型。2012-06-21至2012-09-19予以贝伐珠单抗+FOLFOX方案治疗6个周期：贝伐珠单抗 400 mg，ivgtt，d 1(首次300 mg)+奥沙利铂200 mg，ivgtt，d 1+亚叶酸钙300 mg，ivgtt，d 1+氟尿嘧啶500 mg，静推，d 1+氟尿嘧啶4.5 g，持续静滴，46 h。2012年9月，病人出现水样腹泻，未见粪质，予以止泻、调节肠道菌群等对症治疗，有所好转。2012-10-16 PET/CT示肝脏多发转移瘤，综合评估病人疾病

进展。2012-10-24行第7周期贝伐珠单抗+FOLFOX方案治疗，剂量同前。一周后病人出现发热，体温最高40 ℃，伴腹泻可见粪质，轻度腹胀。粪便常规示白细胞2～4个/HP，血常规示血小板90×109/L，余正常。予以复方氨林巴比妥、万古霉素治疗，体温恢复正常而腹泻无明显好转。2012-11-21行第8周期贝伐珠单抗400 mg治疗，次日后病人开始出现发热，体温最高达39.6 ℃，血沉、C-反应蛋白升高，并诉腰酸、尿痛，有肛门坠胀感，大便次数增多。查粪培养、中段尿培养、血培养，并予万古霉素抗感染治疗，但病人发热无明显好转。2012-11-28中段尿培养提示为大肠杆菌感染，调整抗菌药物为头孢哌酮钠/舒巴坦钠3.0 g，ivgtt，bid抗感染治疗，用药后体温开始下降，尿急、尿痛、腰酸症状明显好转。2012-12-01起行第8周期FOLFOX方案化疗，病人未出现发热、骨髓抑制、恶心、呕吐等ADRs。予止泻、调节肠道菌群等对症治疗，腹泻情况有所好转，但仍时有反复。2012-12-04予第9周期贝伐珠单抗400 mg治疗，治疗后病人再次出现水样腹泻、间断发热、尿急、尿痛等不适。2012-12-17 PET/CT提示直肠吻合口-左输尿管瘘形成可能。CT尿路造影(CTU)检查证实病人存在左侧输尿管-结肠瘘，立即停用贝伐珠单抗治疗。2013-01-10行结肠肠段及部分输尿管切除术、末端回肠预防性造瘘术。术后病人恢复可，腹泻、尿急、尿痛等不适消失。

2 讨 论

该病人术后3周开始使用贝伐珠单抗，使用贝伐珠单抗联合FOLFOX 6个周期后(约3个月)出现水样腹泻症状，当时考虑为化疗药物引起的肠道菌群功能失调，未行进一步检查排除肠道穿孔可能。回顾分析发现，此时病人应该已经存在结肠-输尿管瘘的可能，输尿管中的尿液直接进入肠道导致水样腹泻症状的发生。病人之后反复出现水样粪便并伴有尿痛、尿急、发热及尿道感染，均提示肠道细菌进入泌尿系统引起一系列症状。贝伐珠单抗治疗约6个月后，最终证

实病人存在结肠-输尿管瘘。该病例的特点是：(1)肠穿孔位置特殊，造成结肠-输尿管瘘管形成；(2)贝伐珠单抗导致的穿孔初期症状不明显，主要表现为腹泻和泌尿系统感染。

贝伐珠单抗所致的胃肠道穿孔可以发生在胃肠道的任何部位，如胃、小肠、结肠、直肠等。最近一项对17个随机、对照临床研究12 294名病人的Meta分析发现，贝伐珠单抗治疗组胃肠道穿孔的发生率为0.9%，与对照组相比增加2倍相对风险，其中晚期结肠癌病人胃肠道穿孔的发生率达到3.10%，发生胃肠道穿孔的病死率达到21.7%[2]。结肠癌病人使用贝伐珠单抗时发生胃肠道穿孔的危险因素包括：化疗方案引起的肠毒性(如肠梗阻)、骨盆放射、完整的肿块、贝伐珠单抗引起的肿瘤血管环境的改变(如微栓子的形成)、年龄<65岁等[3]。同时，贝伐珠单抗引起胃肠道穿孔具有剂量依赖性，高剂量(5 mg/kgvs2.5 mg/kg，每周一次)可增加发生胃肠穿孔的风险[4]。重大手术术后到开始贝伐珠单抗治疗的时间也是发生胃肠穿孔的危险因素。贝伐珠单抗的药品说明书建议重大手术后至少28 d不应该开始贝伐珠单抗治疗，或者应该等到手术伤口完全愈合之后再开始贝伐珠单抗治疗。该病人在结肠肿瘤切除术后d 21就开始贝伐珠单抗的治疗，术后过早使用该药无疑增加了病人发生肠穿孔的风险。但也有研究认为，重大手术术后30 d内开始使用贝伐珠单抗并不增加发生胃肠道穿孔的风险[3]。

贝伐珠单抗治疗的不同阶段，发生胃肠道穿孔的风险不同。Kabbinavar等[3]研究认为，大部分胃肠道穿孔事件发生在开始贝伐珠单抗治疗6个月内，中位时间3.35个月，Badgwell等[5]报道贝伐珠单抗引起胃肠道穿孔发生的中位时间为71 d(2.54个月)。开始贝伐珠单抗治疗后的前6个月，发生胃肠道穿孔的风险增加，而延长贝伐珠单抗的使用时间并不增加胃肠道穿孔发生的风险。该病人发生结肠-输尿管瘘的时间在开始贝伐珠单抗治疗的6个月之内，与上述临床研究结论的发生时间相符。因此，在病人开始贝伐珠单抗治疗后的前6个月，需密切注意病人发生胃肠道穿孔的风险。辨别有发生胃肠道穿孔的高风险病人，可以有效降低贝伐珠单抗相关性胃肠道穿孔的发生率和病死率。

【参考文献】

[1]粟 英，罗 聪.贝伐单抗治疗结直肠癌的研究进展[J].中国新药杂志，2012，21(24)：2903-2906.

Su Ying，Luo Cong. Advances in clinical study of targeted therapy for colorectal cancer with bevacizumab[J]. Chin J New Drugs，2012，21(24)：2903-2906. In Chinese with English abstract.

[2]Hapani S, Chu D, Wu ShenHong. Risk of gastrointestinal perforation in patients with cancer treated with bevacizumab: a meta-analysis[J]. Lancet Oncol, 2009，10(6)：559-568.

[3]Kabbinavar F F, Flynn P J, Kozloff M,etal. Gastrointestinal perforation associated with bevacizumab use in metastatic colorectal cancer:results from a large treatment observational cohort study[J]. Eur J Cancer, 2012，48(8)：1126-1132.

[4]Chau I, Cunningham D. Bevacizumab-associated gastrointestinal perforation[J]. Lancet Oncol，2009，10(6)：534-536.

[5]Badgwell B D, Camp E R, Feig B,etal. Management of bevacizumab-associated bowel perforation: a case series and review of the literature[J]. Ann Oncol，2008，19(3)：577-582.