多发性硬化症新型药物克拉屈滨的研究进展

陈海丝，杨 欣(综述)，黄锦海(审校)

(1.温州医科大学眼视光学院眼视光医院屈光手术中心，浙江 温州 325027； 2.西安市第四医院眼科,西安 710004)

多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是一种以中枢神经系统炎性脱髓鞘病变为基础的自身免疫性疾病。流行病学调查显示全球患者已超过200万例，以复发-缓解型为主[1]。MS目前无法根治，药物仅延缓进展，减少复发[2]。但传统的注射型药物对病情的控制并不尽如人意，且注射治疗影响了患者的依从性和药物的疗效[3]。有报道指出，注射型药物首次用药6个月内的治疗中断率达9%～20%[4]。新型口服药物克拉屈滨在多发性硬化症口服试验(Cladribine Tablets Treating Multiple Sclerosis Orally，CLARITY)[5]的支持下在俄罗斯和澳大利亚成功上市[6-7]，有望在提高治疗依从性和改善病情上取得重大突破。但后续的申请相继遭到欧洲药品管理局和美国食品药物管理局的拒绝，因药物的长期安全性证据不足[8]。该文就克拉屈滨的药理机制、药动学、药效学、新近的临床试验等予以综述。

1 药理机制

1.1MS的病理机制 淋巴细胞在MS中占有重要地位[9-10]，它们既主导获得性免疫，又招募固有免疫细胞发挥作用。CD4+T淋巴细胞主要在突触被激活、增殖、分化，介导炎症损伤[10]。CD8+T淋巴细胞可介导轴索损伤[11]，表达细胞毒素分子(如穿孔素)，诱导细胞死亡，介导组织损伤[12]。B淋巴细胞产生髓磷脂特异性抗体，还能作为抗原呈递细胞介导中枢神经T淋巴细胞活化[13]。近年研究发现,趋化因子能诱导淋巴细胞通过血脑屏障进入中枢神经系统[14]，氧化应激导致线粒体损害和神经脱髓鞘变性[15]等。……