转录激活因子6：潜在的抗2型糖尿病药物新靶点

程艳华，周金培，张惠斌

（中国药科大学药物化学教研室，江苏 南京 210009）

过去的一个世纪，随着经济的高速发展和工业化进程的加速，以2型糖尿病为代表的代谢类疾病发病率在发展中和发达国家也急剧上升，已严重威胁人类的健康和生活。据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）统计，2010年全球糖尿病患者已达2.85亿[1]。2型糖尿病的主要特征为胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能紊乱，表现为肝脏、脂肪和肌肉细胞对正常浓度胰岛素响应不足和胰岛β细胞不能分泌足够量的胰岛素，导致机体血糖调控障碍[2]。近年来大量的研究表明内质网应激（endoplasmic reticulum stress）与2型糖尿病的这些病理特征有一定的关系[3-5]，而作为内质网应激近端感应器的转录激活因子6（activating transcription factor 6，ATF6）的生理功能以及它与2型糖尿病的关系也引起广泛关注。ATF6含有16个外显子，在染色体lq21-23上跨越了193 kb的区域，而这一区域正是8个不同人种的2型糖尿病的易感基因主要重叠位点[6]，因此认为ATF6与2型糖尿病的易感性存在着一定的关联。近些年大量的细胞和动物实验研究表明ATF6在脂代谢、糖异生以及胰岛素抵抗中都起一定的积极作用，这也提示ATF6有可能成为新的潜在靶点用于抗2型糖尿病药物的研究与开发。

1 内质网应激反应及相关信号通路

内质网是存在于真核细胞细胞质中的一种封闭的膜系统，按照形态可分为糙面内质网和滑面内质网。糙面内质网上附着有核糖体，主要介导蛋白质折叠、翻译后修饰及将分泌蛋白转运到高尔基体；而滑面内质网没有核糖体附着，主要介导磷脂和类固醇的合成与碳水化合物的代谢以及调节钙离子平衡。当细胞受到生理或病理性刺激时，会导致蛋白质分子的未折叠或错误折叠，并过度积累，从而破坏内质网内稳态和功能，这种应激状态被称为内质网应激[7]。为缓解内质网应激，细胞会产生一系列应对反应，即未折叠蛋白反应（unfolded protein response，UPR），其主要功能是帮助蛋白质正确折叠及加速错误折叠蛋白质的降解，当这些应对反应仍不能缓解内质网应激时，细胞自身的凋亡程序便会启动。

UPR涉及3条信号通路，分别是肌醇依赖的内质网至细胞核信号激酶1（inositol requiring ER-to-nucleus signal kinase 1，IRE1）、PKR样内质网激酶（PKR like ER kinase，PERK）和ATF6通路[8]。在IRE1通路中，IRE1自磷酸化后可激活其核酸内切酶活性，剪切X盒结合蛋白1（X-box binding protein 1，XBP1）的mRNA，使其翻译成活性蛋白，促进内质网相关蛋白降解（ER-associated degradation，ERAD）和磷脂生物合成通路成分的转录[9]。在PERK通路中，包含丝/苏氨酸激酶活性区域的Ⅰ类跨膜蛋白PERK活化后，致使真核翻译起始因子2的α亚基（eukaryotic translation initiation factor 2α，eIf2α）磷酸化，减少蛋白翻译，同时还可激活下游的ATF4和C/EBP类似蛋白（C/EBP homologus protein，CHOP）等因子，介导细胞凋亡。在ATF6通路中，内质网应激发生时，相对分子质量为90 000的ATF6从内质网中转移到高尔基体，被位点1 蛋白酶（Site 1 proteases，S1P）和S2P剪切为相对分子质量为50 000的活性ATF6α，并进入核内，结合于内质网应激响应元件（ER stress response element，ERSE），启动下游多种负责蛋白质折叠或降解的基因，包括GRP78、GRP94、PDI等的转录。当细胞处于稳态时，位于内质网内的分子伴侣蛋白葡萄糖调节蛋白78（glucose regulated protein 78，即GRP78，又称免疫球蛋白结合蛋白BIP）与上述3个信号分子结合，抑制其活性，而内质网应激发生时，GRP78则从3个信号分子上解离，激活UPR通路。

2 转录激活因子6

ATF6是内质网上Ⅱ型跨膜蛋白，N端处于细胞质中，C端伸入内质网管腔内。其细胞质区域含有转录激活 和 bZIP DNA结 合 区（bZIP DNA binding domain），而管腔内区域含有2个高尔基体定位信号肽（Golgilocalization signals, GLSs）[10]。ATF6 属于 ATF/CREB 家族，包括ATF6α和ATF6β2个亚型，其中，ATF6α可直接与ATF6结合位点结合，或与其它蛋白形成复合物，再与ERSE结合[11]，而ATF6β含有5个保守的糖基化位点，是ATF6α的关键转录抑制剂，可调节ATF6依赖的内质网响应基因诱导的强度和持续时间[12]。在内质网应激发生时，GRP78优先与错误折叠蛋白结合并释放ATF6，随后ATF6转移到高尔基体上，受到S1P和S2P酶的剪切，转移入核，同核因子NF-Y与ERSE结合，启动下游基因的转录[3]。ATF6α入核后，除了调节GRP78和XBP1 mRNA水平外，还可调节内质网应激元件（ER stress element）、UPR元件（UPR element）和环腺苷酸(cAMP)响应元件（cAMP response element，CRE）等所调控基因的表达[14]。除了内质网刺激会引起ATF6α入核，其他激活ATF6的机制基本上都是通过减少其蛋白质管腔域中二硫键而引发[15]。2007年，随着ATF6α敲除小鼠模型的出现[16]，ATF6在内质网蛋白质质量控制通路中的关键作用逐渐显露出来。

3 转录激活因子6与糖脂代谢

3.1 转录激活因子6与糖异生

葡萄糖内稳态是通过胰岛β细胞分泌胰岛素、肝脏产生葡萄糖和周边肌肉组织利用葡萄糖之间的平衡而获得。肝脏是葡萄糖产生的重要场所，主要途径有糖酵解和糖异生。糖异生途径主要受到激素的调节：胰高血糖素通过其受体传递信号，活化腺苷酸环化酶(adenylyl cyclase)，导致胞内cAMP水平增加，cAMP作为第2信使，可活化其下游一系列信号通路，然后在转录水平上调控糖异生相关基因的表达，如磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）、葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6- phosphatase，G6Pase）等基因。在2型糖尿病病人体内，由于胰岛素抵抗、胰岛素分泌的相对缺乏和胰高血糖素的过度增加等原因，导致肝脏中的糖异生基因表达增加，并进一步引起肝脏葡萄糖输出的增多，这也是造成机体高血糖的重要原因，因此抑制肝脏糖异生基因的表达被认为是治疗2型糖尿病有效的途径之一[17]。近些年来大量文献表明内质网应激参与了糖异生基因的转录调控[18-19]，其中ATF6在调控糖异生基因过程中起着重要作用[20]。

糖异生基因的表达受到一系列转录因子和辅因子的调控，如CRE结合蛋白（CRE-binding protein，CREB）、CREB调节转录共激活因子2（CREB regulated transcription coactivator 2，CRTC2，也叫TORC2）、过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ-coactivator 1α，PGC-1α） 等[21]。2009年，Wang等[22]利用质谱技术首次证明，ATF6是糖异生途径关键调控因子TORC2的辅因子。急性内质网应激诱导剂刺激同胰高血糖素引起的cAMP信号一样，可导致TORC2的钙依赖性去磷酸化，促进TORC2入核，但急性内质网应激诱导剂引起TORC2入核后，并不像cAMP信号一样，同CRE结合，促进糖异生基因的表达，引起肝糖输出增加，相反，致使肝脏葡萄糖输出减少。实验研究显示，在急性内质网应激诱导剂刺激条件下，肝脏中CRE的转录活性降低。究其原因，可能是在内质网应激下TORC2的N端多肽同ATF6α的N末端区域结合，从而影响了TORC2与CREB的结合，逆转了TORC2对糖异生基因表达的调控。且使用RNA干扰技术（RNAi）减少ATF6α蛋白表达后，肝糖输出增加，而过表达ATF6α后，肝糖输出则减少。提示，ATF6α与糖异生基因的反式作用因子CREB表现出了一种竞争性结合TORC2所产生的调节机制，从而抑制了糖异生基因的转录。

Rutkowski[23]运用高敏感的定量技术证实了TORC2-ATF6的结合作用是存在的，说明ATF6在调控糖异生基因中占据重要地位。后来，又有很多课题组对ATF6在糖异生调控中的重要作用做了深入的研究。2010年，Seo等[24]研究发现，由内质网应激调节的糖异生与UPR的另外2条通路——IRE1α-XBP1和PERK-eIF2α-ATF4通路无甚关系，但其中ATF6起很大作用。在瞬时转染ATF6的H4IIE细胞株中，糖异生基因PEPCK和G6pase的表达受到抑制；细胞株经腺病毒介导的ATF6过表达后，可逆转FSK(一种常用的腺苷酸环化酶激活剂)刺激引起的PEPCK和G6pase RNA水平增加；利用小分子干扰RNA（siRNA）使ATF6基因沉默后，可逆转内质网应激诱导的PEPCK和G6pase表达水平的抑制；此外，通过凝胶移动检测发现，ATF6过表达能抑制FSK诱导的CREB与DNA的结合活性；而且，ATF6的过表达可致使小鼠血糖以及PEPCK和G6pase的表达降低。与Wang和Rutkowski等一样，该研究小组也观察到，长时间的内质网应激可减少糖异生基因的表达。故认为，ATF6除了抑制TORC2-CREB的结合作用外，还可直接抑制CREB与DNA的结合活性，并抑制CREB对PEPCK和G6pase启动子的转录激活作用，从而起到降低糖异生基因转录的作用。

然而，也有研究表明，ATF6对糖异生具有与上述相反的调控作用。2011年，Nogueira等[25]将大鼠松果体切除，以模拟体内UPR反应，结果发现，松果体切除术会诱导胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良，其中胰岛素诱导的脂肪细胞对葡萄糖的吸收作用受损是代表性特征之一。在松果体切除的大鼠体内，夜间ATF6水平明显增加，并出现一种昼夜循环性BIP（GRP78）活性增加和夜间糖异生增加的现象；而且，由于UPR涉及的3条信号通路均被激活，还出现ATF4水平升高、CHOP表达增加等现象；在使用内质网应激抑制剂4-苯丙酸（PBA）后，松果体切除的大鼠肝脏对胰岛素敏感性得到提高，糖异生水平恢复。虽然该研究团队未就ATF6对糖异生的影响做进一步的实验，但仍认为，至少在夜间UPR激活所致ATF6的活化参与了肝脏糖异生的调控过程。

以上的大多数研究结果表明，ATF6在肝糖异生基因的调控方面起着积极作用，即在细胞水平上，瞬时转染或稳定过表达ATF6可明显抑制肝细胞中糖异生基因的表达；而在体内实验中，过表达ATF6对血糖的调控也起着积极的作用，即可明显控制小鼠的空腹血糖。因此，在调控肝糖异生基因表达和血糖方面，ATF6用作治疗2型糖尿病的新靶点，前景看好。

3.2 转录激活因子6与脂代谢

肥胖和胰岛素抵抗被认为是2型糖尿病的主要诱因[26]，但由于对胰岛素抵抗、2型糖尿病和肥胖之间具体的分子机制尚不明确，目前临床上还没有针对肥胖和胰岛素抵抗的明确有效的治疗方法。近年来的一些研究报道了ATF6与肥胖的病理生理过程有一定的关系，且有证据表明ATF6参与了脂肪的形成过程[27]，这可能对肥胖的治疗有一定的意义。同ATF6一样，胆固醇调节元件结合蛋白（sterol-regulatory element binding proteins，SREBPs）在合成初期是无活性的，其以C端和SREBP剪切酶激活蛋白（SREBP cleavage-activating protein，SCAP）结合在内质网表面，形成SREBP-SCAP二聚体[28]，当胆固醇急剧减少时，SREBPs被转移到高尔基体，在高尔基体上被S1P和S2P剪切后变成活性的氨基末端片段入核，调控下游胆固醇和三酰甘油合成基因的表达。在哺乳动物中SREBPs分为2种：SREBP1和SREBP2，其中，SREBP1有2个亚型：SREBP1c和SREBP1a，主要调控脂肪酸代谢，而SREBP2主要调控胆固醇代谢[29]。

Zeng等[30]研究发现，在无糖饥饿的HepG2细胞中，ATF6α入核后可竞争性地与SREBP2相互作用，通过异源二聚体的形式和胆固醇合成基因（Sterol synthesis genes，SREs）启动子结合，抑制SREBP2的活性，从而抑制SREBP2介导的脂代谢作用；同样，细胞中ATF6α的过表达对SREBP2所调控的基因也有明显的抑制作用。Usui等[20]采用敲除ATF6α方法诱导小鼠糖尿病模型，结果发现，ATF6α敲除小鼠肝脏糖异生基因G6Pase和参与脂代谢调节的SREBP1c mRNA 水平明显升高，并伴有三酰甘油水平升高，脂肪肝程度加重，而血浆中三酰甘油水平降低。故认为，ATF6α的敲除会影响极低密度脂蛋白（VLDL）的分泌以及三酰甘油的血液循环，从而加重肝脏中三酰甘油的堆积，并进一步加剧脂肪肝的形成。这表明ATF6可通过抑制胆固醇和脂肪酸的合成来调控脂代谢。

然而，也有相反的实验证据，Meex等[31]利用SNP技术将ATF6氨基酸序列中67位的甲硫氨酸用缬氨酸替代后，用于人体实验，结果发现，ATF6的转录激活活性增强，其下游的GRP78和GRP94水平升高，并伴有胆固醇合成量及血浆胆固醇含量增多等效应。最近，Maruyama等[32]在体外实验中也发现，ATF6α的过表达会引起胆固醇合成基因产物3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA reductase，HMGR）和3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合成酶（HMG-CoA synthase，HMGS）等表达水平提高，从而增加肝脏中胆固醇从头合成及血清中胆固醇水平。这些实验结果与前述Zeng等的研究结论似乎存在反差，其原因尚不得而知。不过，目前可以得出的结论是，ATF6参与了肝脏脂代谢的过程，但它在脂代谢中所起作用究竟是积极的还是消极的，还有待更多的实验研究加以论证。

4 转录激活因子6与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是指体内肝脏、脂肪、肌肉细胞等对胰岛素响应不足，其中肝脏胰岛素抵抗的主要表现为，VLDL的分泌增加，血浆三酰甘油水平升高，下游的高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1水平降低，并伴发脂肪肝[33]。胰岛素抵抗是引起2型糖尿病高血糖的主要原因之一[34]，且早有文献报道，内质网应激时，可通过激活IRE1α通路而激活c-Jun氨基末端激酶(JNK)通路，从而引起胰岛素抵抗[35]；细胞质中的IRE1α则是通过结合控制JNK激活的肿瘤坏死因子受体辅助因子（tumor necrosis factor receptor-associated factor 2，TRAF2） 而 激 活 JNK[36]。 激活的JNK在细胞中可导致胰岛素信号通路障碍，引起胰岛素抵抗。在IRE1α敲除的动物体内，JNK的激活受阻。XBP1蛋白的过表达也可抑制JNK的活性，恢复胰岛素信号通路的敏感性[4]。针对ATF6在整个内质网应激过程中的信号诱导作用，Tang等[37]经实验研究发现，过表达的ATF6α可有效改善内质网应激诱导剂衣霉素（tunicamycin）长时间刺激引起的胰岛素信号通路脱敏，其机制是通过调节胰岛素信号通路中MEK1/2-ERK磷酸化水平而提高此通路的敏感性，从而缓解长时间内质网应激所致胰岛素抵抗。

ATF6入核后可以调控很多伴侣蛋白转录，其中包括具有缓解胰岛素抵抗的XBP1。已有文献报道，在肥胖和糖尿病小鼠的肝脏中，XBP1 mRNA经过剪切而表达的XBP1s易位入核，可明显缓解内质网应激及葡萄糖耐受不良，降低血糖[38]。2011年，Lee等[39]提出ATF6所致XBP1 mRNA水平的增加可缓解胰岛素抵抗，并认为p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，P38 MAPK）作为XBP1s核转运和激活的调节剂在其中起着非常重要的作用。在肥胖和糖尿病小鼠中，过表达的ATF6α可同时致使XBP1 mRNA水平和p38 MAPK的磷酸化水平升高，继而通过增加肝脏中MAPK激酶6（MAP kinase kinase 6，MKK6Glu）的表达，提高XBP1 mRNA的稳定性，且通过引发XBP1s的48位苏氨酸和68位丝氨酸磷酸化，增强其核转运活性，从而缓解内质网应激和胰岛素抵抗，进一步降低小鼠血糖。这一研究结果再次证明，ATF6能增加机体的胰岛素敏感性。

5 结语

内质网应激反应是机体维持其生存和功能所必需的短期的自身适应和保护机制，但这种应激状态若长时间维持，则是不利的，会给机体造成损伤[40]。虽然ATF6对于内质网应激中内质网伴侣蛋白的诱导并不是必须的，但其在整个应激反应中发挥着重要作用，能保护细胞免受长期内质网应激的伤害[41]。综上所述，目前的实验研究往往会出现一些似乎相互矛盾的结果，笔者以为这可能是如下几点原因所致：

1）内质网应激启动的3条UPR通路并不是同时激活。在错误糖蛋白重折叠过程中，ATF6先是介导了一个单向的重折叠过程，若此时未折叠蛋白依旧存在，即会激活XBP1通路，XBP1诱导下游的内质网伴侣蛋白和内质网甘露糖苷酶-Ⅰ样蛋白（EDEM）来降解未折叠蛋白，便出现双向的重折叠和降解过程[42]。由于不同UPR通路的激活存在这种时效性，导致在不同实验的不同生物样本中内质网的激活状态不同，因此造成内质网应激的效应也很不一样。

2）ATF6过表达或敲除所诱导的内质网应激反应程度无法确定。

目前，实验研究中大多采用的是ATF6敲除或过表达病理模型，但ATF6在正常生理条件下能否起到保护细胞功能的作用还有待进一步研究[43]。不过，毋庸置疑的是，ATF6在内质网应激反应中起着非常重要的作用，与糖尿病、肥胖等代谢类疾病都有着密切的联系。因此，阐明ATF6在这些代谢类疾病中的作用及机制，可能会给这些疾病的药物研发提供一个新靶点。目前针对ATF6以及UPR通路的药物研发已有诸多报道，但尚未见有专门针对ATF6的小分子激动剂研发报道。ATF6靶向小分子激动剂的发现不仅可作为工具药用于ATF6对糖异生、胰岛素敏感性和脂代谢等的作用与机制研究，还可基于ATF6对糖异生和胰岛素敏感性的有益作用，用于抗2型糖尿病药物的研究与开发。

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