基因多态性对钙离子通道阻滞剂类抗高血压药物药动学及疗效的影响

喻子眈，王永庆，龚晓健

（1. 中国药科大学药理学教研室，江苏 南京210009；2. 南京医科大学第一附属医院临床药理研究室，江苏 南京 210029）

基因多态性对钙离子通道阻滞剂类抗高血压药物药动学及疗效的影响

喻子眈1,2，王永庆2*，龚晓健1**

（1. 中国药科大学药理学教研室，江苏 南京210009；2. 南京医科大学第一附属医院临床药理研究室，江苏 南京 210029）

·钙离子通道阻滞剂是常用的一种高血压治疗药物，其中又以二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂为主要代表，常见的有硝苯地平、氨氯地平、非洛地平等。然而，不同的患者个体对此类抗高血压药物可产生不同的降压效果，这种差异是环境和遗传共同作用的结果。基因多态性决定了药物代谢酶、转运体以及作用受体的差异，是导致药物疗效差异的重要原因之一。综述药物代谢酶、转运体和作用受体的基因多态性对钙离子通道阻滞剂类抗高血压药物的药动学和疗效的影响。

钙离子通道阻滞剂；基因多态性；药动学；抗高血压疗效；个体差异

高血压及其相关的心血管疾病在全球已成为导致死亡的首要原因之一，但全球药物治疗的降压达标率仍较低，其原因之一与个体间药物疗效差异较大相关,而药物的个体反应差异又在很大程度上与遗传有关。钙离子通道阻滞剂又称钙离子拮抗剂，其作为治疗高血压的一线药物，具有使用广泛、效果好、安全性高、效价比合理、副作用少的特点[1]，但在疗效和副作用方面存在较大个体差异。近年来，有关抗高血压药物的基因组学研究，尤其是在寻找降压疗效相关基因方面，取得了一定进展。本文就药物代谢酶、转运体和作用受体的基因多态性对钙离子通道阻滞剂类抗高血压药物的药动学及疗效的影响作一综述。

1 ABCB1基因多态性的影响

二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂，是CYP450酶和P-糖蛋白共同作用的底物[2]。P-糖蛋白主要分布于胃肠道、血脑屏障、胆道等处细胞膜上，为ATP结合盒蛋白家族成员之一，是一种细胞膜上的转运蛋白，可将药物从细胞内泵出至细胞外，减少药物在胃肠等处的吸收，从而降低血药浓度，影响药物的疗效[3]。ABCB1（又称MDR1）是位于7号染色体长臂上的多药耐药基因，是编码P-糖蛋白的一个重要基因。在ABCB1中已发现的48个单核苷酸多态性（SNPs）中，26位外显子（C3435T）的突变对P-糖蛋白的表达和转运活性有着重要影响[4]，并且P-糖蛋白可能调控底物暴露于药物代谢酶CYP3A和被其代谢，从而影响药物在体内的药动学。在60个健康中国汉族受试者中进行的一项研究表明，ABCB1(rs1045642)的CC基因型（突变型纯合子）、CT基因型（野生型杂合子/突变型杂合子）和TT基因型（野生型纯合子）等3个基因型的频率分别为0.5、0.4和0.1[5]。另一项在原发性高血压中国患者中进行的临床试验显示，女性个体中，携带ABCB1 CC或者CT基因型的个体体内二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂氨氯地平表现出较低的口服清除率和较高的血药浓度，而携带ABCB1 TT基因型的个体中，氨氯地平表现出较高的口服清除率和较低的血药浓度。这可能是由于ABCB1 CC或CT基因型携带者体内P-糖蛋白的表达水平要高于TT基因型携带者，而P-糖蛋白活性的降低会加强CYP3A和P-糖蛋白对其共同底物的代谢活性，从而出现携带不同基因型ABCB1的个体体内氨氯地平表观清除率的差异[6]。而在健康受试者中对ABCB1单倍型一项研究发现，在女性个体中，ABCB1 2677TT/3435TT单倍型携带者体内CYP3A4的mRNA表达要高于2677GG/3435CC 或2677GT/3435CT单倍型携带者，从而导致2677TT/3435TT单倍型携带者的氨氯地平口服清除率也明显高于2677GG/3435CC 或2677GT/3435CT单倍型携带者[7]。不过，ABCB1 G2677T/C3435T单倍型对氨氯地平在体内的药动学影响，还需要在数量更大的人群中进行实验研究验证。总之，ABCB1 C3435T（rs1045642）的基因多态性对氨氯地平在体内的药动学有一定影响，即携带ABCB1 CC或CT基因型的女性个体在口服氨氯地平治疗后表现出更低的药物清除率和更高的血药浓度，从而能获得更好的降压疗效，而TT基因型携带者的降压疗效却不明显。因此，为了获得更好的降压疗效，女性携带ABCB1 TT基因型的患者需要增大氨氯地平的使用剂量。

2 CYP3A酶系基因多态性的影响

CYP450酶是大多数药物的代谢酶，参与许多药物、生物异源性物质和内源性物质的代谢。而CYP3A 家族是最重要的一类CYP450酶系，主要由CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7和CYP3A43组成，其中CYP3A4和CYP3A5尤为重要。CYP3A基因表达存在明显的个体差异，目前认为CYP3A活性的个体差异可能是造成其代谢底物药动学不同的重要因素之一[8-9]。

CYP3A5基因的大多数SNPs都会引起酶蛋白表达的剪接缺陷，明显降低CYP3A5的活性，其中CYP3A5*3基因在内含子3( 6986A＞G)的突变(CYP3A5*3 rs776746)是CYP3A5基因最为常见的突变，会引起剪接缺失，从而使得其突变为纯合子个体，即携带CYP3A5*（3/*3）（GG型，突变型纯合子）基因的人体内不表达CYP3A5，从而导致在肝脏或小肠CYP3A5的酶活性严重降低或缺失，由此可能会使其代谢底物的代谢水平下降，血浆药物浓度升高[10]。CYP3A5的表达与活性有着广泛的个体及种族间差异，其在中国人、日本人、韩国人、南亚人、黑种人、白种人及西班牙人中的突变频率分别为71%～76%、71%～85%、70%、59%～61%、27%～55%、84%～95%和62%～83%。在考察中国肾移植后高血压人群中CYP3A5基因多态性对氨氯地平降压疗效影响的实验研究中发现，这类患者中该基因突变的频率为65%～74%，且携带CYP3A5*（3/*3）(GG型)基因的患者使用氨氯地平后舒张压下降值显著大于CYP3A5*（1* 1）(AA型)基因携带者[11]。Langaee等[12]通过对722例高血压患者的CYP3A5基因分析认为，携带CYP3A5*（1/* 3）（GA型）基因可以影响人体对钙离子通道阻滞剂的反应。Zhao等[13]研究证实，CYP3A5* 3基因多态性可影响钙离子通道阻滞剂尼莫地平的口服清除率和反应性。Kim等[14]则在研究中发现CYP3A5（*3/*3）（GG型）基因能显著增加尼莫地平在体内的暴露，在韩国健康受试者中，CYP3A5*（3/*3）（GG型）基因携带者服用氨氯地平后的血药浓度低于CYP3A5*1（AA型或GA型）基因携带者，因此，GG型基因携带者应增大氨氯地平口服剂量，以维持疗效。CYP3A4也是重要的CYP450酶之一，参与38个类别和150多种药物的氧化代谢，是许多药物因相互作用而发生不良反应的根源，其表达水平具有明显的个体差异。在CYP3A4已确定的39个等位基因中，绝大多数SNPs不会致酶活性的改变。CYP3A4* 1G (rs2242480)位于CYP3A4基因第10内含子，突变率达18%～19%，是目前发现的突变率最高的位点，在肾移植病人中其突变率更是可达约30%。实验研究表明，CYP3A4*（1G*1G）（TT基因型，突变型纯合子）基因携带者接受氨氯地平治疗后舒张压下降幅度显著低于CYP3A4*（1G* 1）（CT基因型）和CYP3A4*（1* 1）（CC基因型，野生型纯合子）基因携带者，这可能与CYP3A4* 1G基因突变而使酶活性增强，加快氨氯地平清除有关[15]，因此，携带CYP3A4*（1G*1G）基因型的患者个体需增大氨氯地平服用剂量，以维持疗效。还有研究显示，CYP3A4*17基因型携带者服用钙离子通道阻滞剂硝苯地平后体内的酶动力学常数Vmax和药物最大清除率（CLmax）均较CYP3A4*1基因型携带者明显下降[16]。

3 L型钙离子通道α1亚基基因多态性的影响

二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂的体内结合受体位于细胞膜电压依赖L型钙离子通道的α1亚基。L型钙离子通道是由α1、β、α2、δ和γ等5个亚基构成的复合体，其中，α1亚基是构成跨膜的钙离子传导通道的主要元件，β、α2、δ和γ亚基起调节辅助α1亚基的作用。α1亚基有4种亚型，包括 a1S (Cavl.l)、α1C (Cavl.2)、α1D (Cavl.3)和 α1F (Cavl.4)，分别由不同的独立基因编码，其中α1C和α1D广泛表达于心血管系统的可兴奋细胞，如心肌、血管平滑肌细胞、脑和其他组织。在心血管系统，α1C是最常见的α1亚基亚型。且有研究提示，L型钙离子通道α1亚基的α1C亚型是二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂调节心血管功能和降低血压的主要作用靶点，其基因(calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha1C subunit gene, CACNA1C)和α1D亚型基因(calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha1D subunit gene, CACNA1D)的SNPs可能与钙离子通道阻滞剂降压疗效存在一定关系[17]。

研究表明，在CACNA1C中有7个位点rs1051375、rs2238032、rs7311382、rs2239050、rs2239127、rs2239128 和527974G＞A与高血压有关。有研究者在考察120名高加索高血压患者使用不同钙离子通道阻滞剂后的降压效果时发现，受试者体内CACNA1C的4个SNP位 点 ( rs2238032、rs2239050、rs2239128和527974G＞A)变异与钙离子通道阻滞剂疗效之间具有密切相关性，其中相关性最为显著的位点是rs2238032[18]。在高血压患者中进行的一项实验研究表明，SNP rs2238032的G等位基因携带者对钙离子通道阻滞剂大多不敏感，但大约67%的TT基因型携带者则有较好的疗效：在用药后第4周末，rs2238032 GG型（突变型纯合子）基因携带者血压达标率仅为20%，而TT型（野生型纯合子）和GT型（突变型杂合子/野生型杂合子）基因携带者血压达标率是55%[19]。在高血压患者中进行的其他研究显示，CACNA1C rs2239050、rs2239128和rs527974与氨氯地平的降压疗效也存在一定关联性：在使用氨氯地平后，rs2239050 CC型（突变型纯合子）基因携带者的收缩压和舒张压下降幅度低于GG型（野生型纯合子）和CG型（突变型杂合子/野生型杂合子）基因携带者，rs2239128 CT型（突变型杂合子/野生型杂合子）基因携带者的收缩压和舒张压下降幅度低于CC型（突变型纯合子）基因携带者[13]。且有研究发现，CACNA1C的其他相关位点也可能与氨氯地平治疗反应的个体差异有关：在接受二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂治疗的高血压患者中，527974G＞A GA型（突变型杂合子/野生型杂合子）和AA型（突变型纯合子）基因携带者的收缩压和舒张压降低效果都好于GG型（野生型纯合子）基因携带者[20]；在接受氨氯地平治疗的高血压患者中，rs1051375 AA型（突变型纯合子）基因携带者的心血管不良事件发生率低于GG型（野生型纯合子）基因携带者，且GG型基因携带者的降压疗效也低于A等位基因携带患者[21]。此外，有研究表明，CACNA1C rs10848683C/T 和rs2299661C/G基因多态性与中国汉族人群原发性高血压的发生不具有关联性，而CACNA1C rs2299661和rs216008的SNPs与钙离子通道阻滞剂治疗原发性高血压的疗效具有关联性。

CACNA1D rs3774426C/T和312481G＞A位点的多态性与原发性高血压的治疗效果也有一定关系：此类高血压患者在接受二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂治疗后，其中CACNA1D rs3774426C/T CC型（野生型纯合子）基因携带者的收缩压和舒张压降低效果好于CT型（突变型杂合子/野生型杂合子）和TT型（突变型纯合子）基因携带者，而CACNA1D 312481G＞A GA型（野生型杂合子/突变型杂合子）和AA型（突变型纯合子）基因携带者的疗效不明显，但GG型（野生型纯合子）基因携带者的收缩压和舒张压则显著下降[20]。

4 L型钙离子通道辅助亚基β2基因多态性的影响

L型钙离子通道辅助亚基β2的编码基因（calcium channel, voltage-dependent, L type, beta2 subunit gene,CACNB2）编码电压门控钙离子通道亚基，β2亚基主要通过与α亚基结合而调节L型电压依赖钙离子通道（L-VDDC）活性。由于CACNB2 DNA序列有高度保守性，其只有2个SNP——rs2357928和rs11014166受到研究者重点关注。对使用非洛地平的104 例随访6周观测血压变化的原发性高血压病例进行 CACNB2基因型与钙离子通道阻滞剂降压疗效相关性分析发现，CACNB2 rs11014166 AA型（野生型纯合子）基因携带者的疗效显著高于AT型（野生型杂合子/突变型杂合子）和TT型（突变型纯合子）基因携带者，原因可能是该位点位于内含子区域，其突变可影响转录过程及基因的表达，进而影响相关蛋白质的功能[22]。携带CACNB2 rs2357928不同基因型的白种人高血压患者对于不同的治疗策略有不同的反应，其中，GG型（野生型纯合子）基因携带者使用钙离子通道阻滞剂维拉帕米所产生心血管副作用的风险显著大于使用β受体阻滞剂阿替洛尔，但AA型（突变型纯合子）和AG型（突变型杂合子/野生型杂合子）基因携带者使用钙离子通道阻滞剂和β受体阻滞剂所产生的心血管副作用则无明显差异，这个结论在西班牙裔和黑人人群中也得到证实。进一步的研究表明，携带CACNB2 rs2357928等位基因G的细胞中荧光素酶的活性强于携带等位基因A的细胞，且等位基因G启动子活性也更强[23]。

5 KCNH2基因多态性的影响

人类果蝇相关基因KCNH2 (human-ether-a-go-go related gene, hERG)是由Warmke和Ganetzky于1994年从人类海马cDNA文库中鉴定出与果蝇eag基因同源的cDNA，可编码延迟整流钾通道(Ikr)的α亚基，在心肌、平滑肌、肝脏、胰腺、神经组织及肿瘤组织中均有表达。KCNH2基因型钾离子通道对平滑肌细胞兴奋性调节具有重要作用，而一些由血管紧张素、一氧化氮（NO）和肾上腺素受体阻滞剂介导的信号途径都参与此类钾离子通道功能的调节，且都与血压的调控途径密切相关。研究表明，KCNH2 rs1137617 (1956C＞T)基因多态性与钙离子通道阻滞剂阿折地平（azelnidipine）或复方尼群地平片(每片含氢氯噻嗪25 mg和盐酸阿米洛利2.5 mg)治疗原发性高血压的效果有一定关系：在接受治疗的2周末和6周末时，KCNH2 rs1137617 (1956C＞T)CC型（野生型纯合子）基因携带者和CT型(突变型杂合子/野生型杂合子)/TT型（突变型纯合子）基因携带者之间收缩压降低值有显著性差异，CT/TT基因型携带者的降压疗效明显好于CC基因型携带者[24]。

6 KCNMB1基因多态性的影响

钙离子和电压依赖型钾离子通道包含了α和β亚基，其中β1亚基主要支配血管平滑肌细胞，可增加钙离子和钾离子通道对钙离子的敏感性。KCNMB1是编码β1亚基的一个基因，位于染色体5q34，其密码子编码的第65位的谷氨酸（Gln）突变成赖氨酸（Lys）的位点（rs11739136）和高血压有关。有研究发现，中年高血压男性患者子在使用钙离子通道阻滞剂治疗后，其中KCNMB1的Lys65等位基因携带者的收缩压和舒张压往往较Gln65等位基因携带者都有一定程度的下降，能更早地达到降压目标，但在女性患者中未发现这两种不同等位基因携带者有此疗效差异[25]。

7 其他相关基因多态性的影响

N5,N10亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因C677T 的多态性是引发心血管疾病的一个重要因素。有研究表明，MTHFR基因C667T的多态性和短期使用钙离子通道阻滞剂乐卡地平（lercanidipine）而产生对心血管的保护作用有关，但对该药的降压作用没有明确影响[26]。G蛋白β3亚单位（GNB3）基因C825T的多态性与高血压治疗效果密切相关，在高血压患者中进行的研究表明，GNB3 C825T (rs5443) CT基因型（突变型杂合子/野生型杂合子）和TT基因型（突变型纯合子）携带者使用氨氯地平治疗后其收缩压降低值明显小于CC基因型（野生型纯合子）携带者，而二者舒张压降低值无统计学意义的差异[27]。α-内收蛋白基因G460W和血管紧张素原基因M235T的多态性与钙离子通道阻滞剂致患者收缩压和舒张压下降的效果没有直接联系[28]。

8 结语

综上所述，过去的十多年来，虽然人们在探讨抗高血压药物基因组学以及寻找降压疗效相关基因方面进行了大量的研究工作，并取得一定成果，但是随着药物基因组学研究的进展，人们看到，部分小样本研究结果可应用于个体间药物降压疗效差异的预测，然而大部分研究结果显示，单纯根据药物基因组学来预测药物降压疗效差异，仍然存在诸多挑战。而且，目前抗高血压药物基因组学研究主要关注的是基因突变与降压疗效的关系，较少涉及基因突变与降压后心血管副作用发生的关系。所以，今后抗高血压药物基因组学研究应该是多中心、大样本量的，同时关注多个基因的联合作用。相信，随着抗高血压药物基因组学研究的深入，更多的基础研究信息可应用于临床，为制定个体化药物治疗方案提供依据。

[参 考 文 献]

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Effect of Genetic Polymorphisms on Pharmacokinetics and Efficacy of Calcium Channel Blockers as Antihypertensives:an Review

YU Zidan1,2, WANG Yongqing2, GONG Xiaojian1
( 1. Department of Pharmacology, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Research Division of Clinical Pharmacology, The first Affiliated Hospital with Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China)

Calcium channel blockers, especially dihydropyridine calcium channel blockers, such as nifedipine, amlodipine, felodipine and so on, are widely used in the therapy of hypertension. It has been revealed that there is the interindividual variation of efficacy among these antihypertensives in hypertension patients which is the result of variety of genetic and environmental factors and genetic polymorphisms and determines the difference of metabolic enzymes, transporters and receptors for the drugs, thus becoming one of the main reasons for the variation of efficacy of the drugs. The impact of genetic polymorphisms of the metabolic enzymes, transporters and receptors on the pharmacokinetics and efficacy of calcium channel blockers as antihepertensives was reviewed.

calcium channel blocker; genetic polymorphism; pharmacokinetics; antihypertensive efficacy; interindividual variation

R972.4

A

1001-5094（2014）11-0819-05

接受日期：2014-10-20

项目资助：江苏省“六大高峰人才”项目资助（No.2014-YY-001）；江苏省卫生厅医学重点人才项目（No.RC201170，H201108）

* 通讯作者：王永庆，主任药师；

研究方向：临床药理；

Tel：025-68136984； E-mail：wyqjsph@163.com

**通讯作者：龚晓健，副教授；

研究方向：神经药理；

Tel： 025-86185227；E-mail：gongxj66@sina.com