气道平滑肌细胞在哮喘气道重构中的作用机制

陈昌彪(综述)，黄道田(审校)

(武汉市汉南区人民医院呼吸内科,武汉 430090)

支气管哮喘以气道的慢性炎症为主要特征，临床表现为发作性的呼气性呼吸困难。随着病史的发展和(或)治疗的不规范，哮喘患者可能会出现不可逆性肺通气功能障碍，在这一病理变化中气道重构起了非常重要的作用。气道重构即气道在慢性炎症刺激下所发生的气道壁结构变化，主要表现为气道平滑肌细胞数目增多和体积肥大，同时细胞外基质胶原大量沉积，基膜明显增厚[1-3]，在这种病理变化中，气道平滑肌细胞不仅可以通过收缩舒张功能来调控气道，同时还可以通过细胞增殖和分泌参与气道重构，导致哮喘患者的气道出现狭窄[4-6]。所以研究气道平滑肌细胞在哮喘气道重构中的作用机制可以进一步了解哮喘的发病机制，为哮喘的防治提供新的途径和方法。现拟就近年来比较引人注目的气道平滑肌和哮喘气道重构的关系进行综述。

1 气道平滑肌在支气管哮喘中的生理病理学特征

气道平滑肌位于气管软骨环的背侧，随着气管的分支，软骨逐渐减少，平滑肌相对增多，特别是在内径<2 mm的小气道平滑肌所占气管组织比例接近百分之百。气道平滑肌主要可分为单-单位和多-单位两种类型，单-单位型平滑肌由单个平滑肌细胞构成，有较高的自发节律性，神经冲动传导和电兴奋传递速度快，因此极易引起过度的收缩反应。而多-单位型平滑肌细胞则恰恰相反，它由多个平滑肌细胞组成，不易产生收缩反应，哮喘患者气道平滑肌在细胞形态和平滑肌类型方面与正常人有较多差异。正常人的气道平滑肌中单-单位型平滑肌不占优势，而哮喘患者的气道单-单位型平滑肌优势明显，细胞间的连接明显增多，细胞具有较高的自发节律性，神经冲动传导和电兴奋传递速度快，平滑肌的过度收缩反应极易发生。此外有研究表明,在有气道重构的哮喘模型中可见气道平滑肌细胞的增生、肥大及气道壁增厚，其中在中央气道以平滑肌细胞的增生为主，而在小气道中以肥大为主[7]。

气道平滑肌的神经调控比较复杂，具有明显的多样性，气道平滑肌的兴奋性神经调控通路有两条，即兴奋性非肾上腺非胆碱能神经和迷走神经。前者如受到病理的刺激(炎性介质、过敏性物质等)就会很快释放神经激肽A、P物质等神经递质，这些递质可作用于气道平滑肌细胞及微小血管，出现气道平滑肌细胞收缩，血管通透性增加，血浆外渗，腺体分泌增多，黏膜水肿。当迷走神经受到刺激时，突触前膜囊泡的乙酰胆碱被大量释放出来，可引起毒蕈碱样效应即气道平滑肌收缩和黏膜下腺体分泌增加。与气道平滑肌的两套兴奋性神经系相对应的是人体气道平滑肌内存在唯一的抑制性神经，即抑制性非肾上腺非胆碱能神经，其神经递质包括血管活性肠肽和一氧化氮。血管活性肠肽具有调节气道黏液分泌、扩张血管、松弛气道平滑肌的作用，是最强有力的内源性支气管扩张物质。而一氧化氮可以松弛平滑肌细胞，同时也可抑制乙酰胆碱的过度释放[8]。对于哮喘患者，抑制性非肾上腺非胆碱能神经往往功能下调，气道平滑肌无法有效利用其舒张功能来调控气道。

2 气道平滑肌细胞的增殖与气道重构

支气管哮喘气道重构主要包括平滑肌细胞在数量上的增多和体积上的肥大、腺上皮化生、气道管壁增厚、气道上皮下纤维化及基膜下胶原纤维、纤维连接素等细胞外基质的沉积等。气道重构涉及多种化学因素、细胞因子以及信号传递通路，具体机制还不是十分清楚，其中哮喘时因慢性炎症长期刺激气道平滑肌细胞所出现的细胞自身增殖和分泌是气道重构的重要因素[9]。有多种促进气道平滑肌细胞增殖旳物质：①炎性介质包括内皮素、白三烯、血栓素等可通过G2蛋白偶联受体起作用,这类受体可以通过偶联一种结合鸟苷三磷酸的蛋白将信号转给效应器，激活细胞内的信号转导系统；②细胞因子(如白细胞介素26等)结合于气道平滑肌细胞表面的糖蛋白受体，此类受体与Src酪氨酸激酶相偶联引起胞内的磷酸化级联反应从而介导信号的转导；③生长因子[如血小板衍化生长因子、转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、成纤维细胞生长因子等]通过受体酪氨酸蛋白激酶介导而诱导细胞的有丝分裂。此外，影响气道平滑肌细胞增殖的还有诸如机械性牵拉、细胞外基质的改变等因素。针对以上几种途径在气道平滑肌细胞的DNA合成过程中应用5-脂氧化酶抑制剂、白三烯受体阻断剂可以使得细胞不能正常增殖，气道重构的进程减慢[10]。

气道平滑肌细胞的细胞周期主要分为：DNA合成前期(G1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G2期)和有丝分裂期(M期)，细胞周期有两个关键性限制点，分别称为G1/S期、G2/M期限制点。哺乳动物细胞一旦越过G1/S期限制点后,细胞周期就失去了可调控性，没有外界的增殖刺激信号细胞也可以完成自身增殖。哮喘患者气道平滑肌细胞与正常人气道平滑肌细胞相比较，不仅细胞的增殖数量增多，而且细胞周期各时相细胞百分比也有较大不同，前者处于增殖时相的细胞比例明显较多。应用糖皮质激素(如氟替卡松、地塞米松)能使人的气道平滑肌细胞在DNA合成前期受阻，细胞增殖减慢或停止[11]。

3 气道平滑肌细胞的表型转化、分泌与气道重构

正常人体气道平滑肌细胞多为收缩型，而哮喘患者气道平滑肌细胞在多种因素刺激下可以发生表型转化[12-14]，其生长能力、迁移能力均明显增强，胞内具有收缩功能的结构和蛋白水平减少，而具有合成功能的细胞器(如高尔基体等)含量增加，分泌各种细胞因子、化学趋化因子、生长因子及细胞外基质[15-17]。

气道平滑肌细胞能够表达和分泌若干生长因子，如TGF-β、血管内皮生长因子、类胰岛素生长因子1等。TGF-β有三个亚型β1、β2和β3，其中TGF-β1可通过非共价结合的潜在相关肽的释放而被激活。激活的TGF-β1能够使胶原和纤维连接蛋白的数量增加。同时TGF-β可以通过丝裂原活化的蛋白激酶途径活化细胞外调节蛋白激酶来刺激细胞核产生多种转录因子，这些转录因子反过来参与调节DNA合成所需的基因，如周期蛋白D1，其能诱导平滑肌细胞DNA的合成以及细胞的增生。此外，TGF-β还能调节平滑肌细胞β肾上腺素能受体表达的敏感性和数量，减低外源性β激动剂和内源性儿茶酚胺对气管的扩张作用[18-20]。

血管内皮生长因子以细胞外信号调节激酶方式直接刺激平滑肌细胞分泌纤维连接蛋白，在气道重构过程中通过影响血管生成和改变细胞外基质的沉积发挥着重要的作用。应用血管内皮生长因子受体抑制剂治疗，可以显著减轻气道平滑肌增厚程度，同时血管数量明显减少。类胰岛素生长因子1是含有胰岛素相关序列的多肽，可以促进有丝分裂，诱导体细胞的生长和增殖，同时还能够依赖Rho激酶诱导人气道平滑肌细胞持久收缩[21]。使用对应抗体抵消类胰岛素生长因子的作用后，发现气道的炎症和气道壁的增厚均有不同程度的减弱和延缓，这种现象提示在治疗哮喘气道炎症和气道重构方面对胰岛素样生长因子的干预可能有着独特的效果[22-23]。

气道平滑肌细胞可释放多种基质蛋白，如层粘连蛋白、纤维粘连蛋白、硫酸软骨素、胶原等促进细胞外基质大量沉积，促进气道壁增厚，推动气道重建。调节细胞外基质代谢的限速酶主要是基质金属蛋白酶9，其相应的组织抑制物(金属蛋白酶组织抑制剂1)则是特异性抑制因子,两者含量的高低及比值的失衡是调节细胞外基质代谢和气道重构的关键环节。研究认为，金属蛋白酶组织抑制剂1/基质金属蛋白酶9比值的平衡是影响气道阻塞的关键因素，如果金属蛋白酶组织抑制剂1/基质金属蛋白酶9比值升高，说明气道以修复为主，比值下降则说明气道壁以炎性反应为主[24]。

4 支气管哮喘与慢性阻塞性肺疾病的气道重构

支气管哮喘本质上是一种超敏反应，其气道中浸润的炎性细胞主要是嗜酸性粒细胞、肥大细胞和CD4+T淋巴细胞等，哮喘的气道重构以气道平滑肌细胞的增生肥大、基膜的增厚为主要特征。而慢性阻塞性肺疾病患者气道中浸润的炎性细胞主要是巨噬细胞和CD8+T淋巴细胞等，在慢性阻塞性肺疾病的气道重构中气道壁的纤维化和鳞状上皮的化生为主要特征，同时也存在着黏液腺的肥大、炎性渗出液的增多以及表面张力的增加，后者极易引起气道或肺泡的闭合[25]。在临床工作中经常会碰到有些患者的肺功能提示阻塞性肺通气障碍同时支气管舒张试验阳性，原因有可能是这种慢性阻塞性肺疾病对药物有良好的反应性，也有可能是同时存在哮喘和慢性阻塞性肺疾病[26]，有时难以将两者完全区别开，两者之间复杂的联系还有待更深一步的研究。

5 展 望

气道重构对哮喘特别是中重度哮喘和难治性哮喘患者而言是一种非常重要的病理特征，其结果往往导致气流不可逆性阻塞和气道高反应性的持续存在。其中气道平滑肌细胞通过自身增殖以及合成和分泌多种生物因子，在哮喘气道重构中起着十分重要的作用。目前国内外通用的哮喘诊治方案,均强调对气道炎症的控制，而对气道重构重视不够。要想哮喘能够得到真正意义上的控制就必须要认识到气道重构的重要性，特别是气道平滑肌细胞在气道重构中的重要性。相信随着医学相关领域的发展,气道平滑肌细胞在气道重构中的作用将会进一步阐明，从而制定多种有效的干预、治疗措施以造福于人类。

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