抗肿瘤药硼替佐米的合成

陈 波，黄 渝

（1.重庆泰濠制药有限公司，重庆400039；2.西南药业股份有限公司，重庆400038）

硼替佐米（Ⅰ），英文名bortezomib，化学名［（1R）－3－甲基－1－［［（2S）－1－氧－3－苯基－2－［（吡嗪羧基）氨基］丙基］氨基］丁基］硼酸，是由美国Millennium制药公司研发的新型抗肿瘤药物，用于治疗复发性和难治性多发性骨髓瘤，2003年5月美国FDA批准上市。

鉴于硼替佐米的原有合成路线耗时长、效率低、产品纯度不高，作者参考有关类似物制备方法［1］，提出了新的硼替佐米合成路线：（aR，3aS，4S，6S，7aR）－六氢－3a，8，8－三甲基－alpha－（2－甲基丙基）－4，6－甲桥－1，3，2－苯并二氧硼烷－2－甲胺－2，2，2－三氟乙酸盐（Ⅱ）与2（S）－N－BOC－氨基－3－苯基丙酸（Ⅲ）反应得到氨基酸缩合物（Ⅳ），Ⅳ在酸性条件下脱BOC基团得到脱保护物（Ⅴ），Ⅴ与吡嗪－2－羧酸（Ⅵ）缩合得到吡嗪羧酸缩合物（Ⅶ），Ⅶ用异丁基硼酸脱去蒎烷基团得到硼替佐米（Ⅰ）。具体合成路线如图1所示。

1 实验

1.1 主要试剂

图1 硼替佐米合成路线Fig.1 The synthetic route of bortezomib

（aR，3aS，4S，6S，7aR）－六氢－3a，8，8－三甲基－alpha－（2－甲基丙基）－4，6－甲桥－1，3，2－苯并二氧硼烷－2－甲胺－2，2，2－三氟乙酸盐，台州沃德凯化工原料有限公司；2（S）－N－BOC－氨基－3－苯基丙酸，常州吉恩化工有限公司；吡嗪－2－羧酸，上海书亚医药科技有限公司。

1.2 方法

1.2.1 氨基酸缩合物（Ⅳ）的合成

将化合物Ⅱ6g（15.8mmol）、化合物Ⅲ4.5g（17 mmol）和TBTU溶于二氯甲烷中，降温至0℃，滴加N，N－二异丙基乙胺8mL，室温反应2h，反应结束后分别用纯化水、乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液进行萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，将滤液减压浓缩至干，得氨基酸缩合物Ⅳ7.8g，纯度88.8%。

1.2.2 脱保护物（Ⅴ）的合成

将化合物Ⅳ7g（13.7mmol）溶于氯化氢－乙酸乙酯溶液中，室温反应2h，反应结束后将反应液浓缩蒸干。在蒸干品中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液进行萃取，收集有机层用无水硫酸钠干燥过夜。……