厚朴酚诱导肿瘤细胞凋亡的研究进展＊

余咸静，周 艳，李小安

成都医学院第一附属医院 消化内科（成都 610500）

厚朴酚是从药用厚朴MagnoliaofficinalisRehd.et Wils.或凹叶厚朴MagnoliaofficinalisRehd.et Wils.var.biloba Rehd.et Wils.的皮、根和茎中提取出的烯丙基连苯二酚类化合物，分子式C18H18O2，分子量266.32，与和厚朴酚互为同分异构体。它在东亚地区通常用于治疗急性疼痛、咳嗽、焦虑和胃肠功能紊乱等［1］。目前，厚朴酚的各种药理作用均被研究，包括抗炎［2］、抗微生物［3］、抗氧化［4］、抗凝［5］、保护神经元细胞的缺血损伤［6］、抑制脂肪肝［7］和抗肿瘤［8－10］等。研究［10］表明，厚朴酚能诱导多种人类肿瘤细胞凋亡，包括恶性黑色素瘤细胞A375－S2、非小细胞肺癌A549、H441和 H520细胞［12］、白血病细胞 U937［12］、胃癌细胞 SGC－7901［13］、前列腺癌细胞PC－3［14］、膀胱癌细胞5637［15］和结肠癌细胞 HTC－116［16］等，但其对机体内正常细胞无细胞毒作用，如主动脉内皮细胞［17］、人支气管上皮细胞［11］等。

细胞凋亡主要通过两个途径触发。第一个途径被称为外源性途径，也称死亡受体途径，是由细胞表面特异的死亡受体和其相应配体结合而触发，促使含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶（cysteinyl aspartate specific proteinase，Caspase）－8活化，然后激活其下游Caspase－3，进而水解PARP（poly ADP－ribose polymerase），从而发生细胞凋亡。第二个途径为内在途径，也称线粒体途径，其中内在的死亡刺激（如DNA损伤和Ca2＋聚集），直接或间接激活线粒体通路，诱导细胞色素C从线粒体释放，与Apaf－1、pro－Caspase－9形成凋亡复合体后激活 Caspase－9，顺序性的激活Caspase－3，最终裂解PARP导致细胞凋亡。这两条途径最后都激活Caspase－3，使Caspase家族级联活化，导致细胞凋亡，即为半胱天冬酶介导细胞凋亡的共同通路。当然，细胞凋亡的过程还涉及许多复杂的蛋白调控如核转录因子－κB（NF－κB）、pEGFR、pPI3K、pAkt 以 及 Wnt／β－catenin等。在死亡受体通路中，FLICE抑制蛋白（C－FLIP）和 XIAP蛋白分别负向调控 Caspase－8和Caspase－3。在线粒体通路中，细胞凋亡很大程度由促凋亡蛋白（Bax、Bak、Bid、Smac等）和抗凋亡蛋白（Bcl－2、Bcl－Xl、Mcl－1、XIAP等）决定。

本文拟从死亡受体介导的细胞凋亡通路、线粒体介导的细胞凋亡通路、Caspase介导细胞凋亡的共同通路以及调节凋亡相关蛋白的细胞凋亡通路共4个方面综述厚朴酚诱导肿瘤细胞的凋亡。

1 死亡受体介导的细胞凋亡通路

Fas、TRAIL和TNF受体作为外在信号在细胞凋亡途径中具有高度特异性。死亡受体无论是与其天然配体（如FasL，TRAIL－R和 TNF－α）还是激动性抗体（如抗APO－1）交联均能诱导Caspase－8的激活，从而顺序性地诱导Caspase－3激活，最终裂解靶蛋白导致细胞凋亡［18］。死亡受体凋亡途径的激活主要是通过抑制细胞内的C－FLIP蛋白，阻止Caspase－8的招募，形成死亡诱导信号复合体，导致Caspase－8形成寡聚体，进而驱使其降解后活化。在部分细胞中，活化的Caspase－8是细胞凋亡的唯一通路，而在部分细胞中Caspase－8与内在凋亡通路Bid（Bcl－2家族的促凋亡成员）结合，释放细胞色素C导致细胞凋亡［19］。

死亡受体之一Fas的活化是厚朴酚诱导细胞凋亡的关键因素。有研究［20］表明，厚朴酚诱导肝癌细胞HepG2凋亡是由于Fas激活后使得细胞内Ca2＋聚集浓度升高，线粒体内的细胞色素C释放，抗凋亡蛋白Bcl－2下降，导致凋亡。同时Fas活化后激活Caspase－8，而细胞色素C的释放导致Caspase－9活化。用ZB4（破坏了Fas的响应机制）预处理细胞后，可以减少后续的厚朴酚诱导Caspase－8活化，降低诱导细胞凋亡的发生［20］。 有研究者［10］用Caspase－8抑制剂（z－IETD－fmk）预处理 A375－S2细胞后，厚朴酚诱导黑色素瘤细胞A375－S2凋亡的功能减弱，从而证明厚朴酚是通过死亡受体通路诱导恶性黑色素瘤细胞A375－S2凋亡。厚朴酚无论是直接激活Fas或是促进Fas配体进而激活Fas蛋白的作用仍有待进一步研究。

2 线粒体介导的细胞凋亡通路

厚朴酚诱导细胞通过线粒体介导的细胞凋亡通路已经在多种肿瘤细胞系中得到了验证，包括恶性黑色素瘤细胞 A375－S2［10］、人类白血病 U937细胞［12］、人胃癌细胞 SGC－7901［13］、人肝癌的 HepG2和结肠癌细胞COLO205［20］。在这些细胞中厚朴酚显著增加Caspase－3和Caspase－9的活性，降低线粒体膜电位，进而诱导细胞凋亡。厚朴酚诱导人类白血病细胞（U937细胞）凋亡的机制是分子间的级联反应，通过内源性途径介导线粒体释放凋亡诱导因子 AIF，进而下调Bcl－2蛋白，诱发凋亡［12］。厚朴酚诱导人类胃癌细胞SGC－7901凋亡机制是通过线粒体凋亡通路增加Bax／Bcl－2蛋白比率，耗竭线粒体膜电位，进而诱发后续的分子间级联反应促发凋亡［13］。Lin 等［20］在厚朴酚诱导 HepG2 和COLO205细胞凋亡的研究中，证明了厚朴酚通过增加细胞色素C从线粒体易位到细胞质，进而激活Caspase－3、－8、－9，引起细胞凋亡。 此外，Huang等［21］研究小组还发现厚朴酚可以通过cytC／Caspase－3／PARP／AIF和 PTEN／AKT／Caspase－9／PARP通路活化PARP促使凋亡。

2.1 活性氧（ROS）介导机制

细胞内ROS是细胞有氧代谢过程中的一种副产物，包括超氧化物（－O2－）、羟基自由基（－OH）、过氧化氢（H2O2）以及非自由基过氧化氢等。在晚期癌症病人中，肿瘤细胞产生的ROS水平升高并处于氧化还原状态。无论是处于生理还是病理状态，ROS在线粒体中发挥重要细胞凋亡诱导作用［22］。线粒体一方面消耗氧制造ATP，为机体提供能量；一方面又生成氧自由基损伤线粒体。ROS直接或间接介导线粒体释放细胞色素C，激活Caspase致细胞凋亡［23］。高浓度的活性氧会使细胞氧化损伤，生物大分子氧化变性，蛋白质功能被抑制，从而导致细胞凋亡。

有研究［24］显示，厚朴酚可以降低氧化的低密度脂蛋白（oxLDL）诱导的ROS生成，从而降低NF－κB激活。厚朴酚也通过清除紫外线产生的－OH辐射抑制UV诱导的突变［25］。在嗜中性粒细胞黏附到细胞外基质损伤的过程中，厚朴酚可以衰减其产生的 ROS［26］。Zhou等［27］发现，厚朴酚在诱导人乳腺癌细胞 MCF－7凋亡中ROS生成增多。Kim等［28］在研究厚朴酚的抗血管生成活性中发现，厚朴酚主要通过增加ROS介导小鼠胚胎干细胞（MES）／胚状体（EB）衍生内皮样细胞凋亡而产生抗血管生成作用。以上研究结果表明，厚朴酚能够诱导细胞内ROS产生增多，触发细胞内的氧化损伤，从而导致细胞凋亡。

2.2 钙离子介导机制

Ca2＋信号在细胞的凋亡和生存中起重要的调节作用［29］。Ca2＋调节 Bcl－2与促凋亡蛋白 Bad相关。在非凋亡细胞中Bad磷酸化并与胞浆内的蛋白14－3－3螯合，避免它在线粒体膜中与 Bcl－2和Bcl－xL杂化成二聚体。而在Ca2＋刺激下，通过钙／钙调蛋白依赖性磷酸酶Bad去磷酸化，使其与抑制蛋白14－3－3解离，从而促进细胞凋亡［30］。当线粒体内的Ca2＋超载时，其处于应激状态下释放细胞色素C，从而导致细胞凋亡。

Lin等［20］研究表明，用100μM的厚朴酚处理HepG2和COLO205细胞后，由于细胞内游离Ca2＋增加，导致肿瘤细胞凋亡，且厚朴酚处理人未转化齿龈成纤维细胞和人脐静脉内皮细胞未见明显凋亡。厚朴酚处理大鼠中性粒细胞后，其通过浓度梯度消耗三磷酸腺苷（ATP），使细胞外Ca2＋向细胞内流动，从而增加细胞内Ca2＋浓度［31］。厚朴酚释放血管平滑肌内皮源性舒张因子（EDRF），并通过电压门控通道抑制钙离子内流［32］。在气管平滑肌细胞中厚朴酚也通过细胞自身的浓度梯度增加细胞内Ca2＋浓度。在大鼠的皮质神经元和人类神经母细胞瘤SH－SY5Y中，厚朴酚通过磷脂酶C介导途径增加胞浆内游离Ca2＋，而细胞内钙离子的释放主要是因为胞浆游离Ca2＋浓度升高［33］。以上研究进一步说明，厚朴酚在诱导细胞凋亡时，Ca2＋从内质网膜上流出或者从细胞外环境流入，导致细胞质内Ca2＋浓度升高，一方面损伤线粒体膜的通透性，另一方面激活相关凋亡调控基因。

3 Caspase介导细胞凋亡机制

Caspase家族是一组存在于细胞质中具有类似结构的蛋白酶，其成员较多，人类已经鉴定出14种不同的Caspase。根据其功能不同，Caspase分为两种类型：一类是起始者，包括 Caspase－2、－8、－9、－10；另一类是执行者，包 括 Caspase－3、－6、－7。起 始 者Caspase在外来蛋白信号的作用下被切割激活，激活的起始者Caspase对执行者Caspase进行切割并使之激活，被激活的执行者Caspase通过对Caspase靶蛋白的水解，导致程序性细胞死亡。

厚朴酚可以通过激活 Caspase－3、－8、－9、－2和二磷酸腺苷聚合酶水解PARP而诱导HepG2细胞凋亡［20］。通过用一种Caspase 的抑制剂（Z－VADFMK）预处理黑色素瘤细胞后，可以阻止厚朴酚诱导细胞凋亡，但结果显示并没有阻止细胞内细胞色素C的积累，凋亡主要是由于Caspase－3、－2抑制剂的衰减。Zhou等［27］研究发现，用100μM的厚朴酚处理人乳腺癌细胞MCF－7细胞后，能够诱导MCF－7通过Caspase非依赖性途径诱导细胞凋亡。同样，Tsai等［11］也在非小细胞肺癌细胞中得出厚朴酚诱导细胞凋亡并不是激活 Caspase－3、－8、－9，而是通过Caspase非依赖性途径（如激活细胞凋亡诱导因子、核酸内切酶G和裂解聚合酶等）。这些结果表明，厚朴酚诱导的凋亡通路不但通过线粒体激活Caspase－9及其下游的效应半胱氨酸蛋白酶而出现级联反应，而且还通过Caspase非依赖性途径诱导细胞凋亡。

4 通过调节凋亡相关蛋白途径

厚朴酚通过调节凋亡相关蛋白诱导肿瘤细胞凋亡的研究很多，如Lee等［14］发现，厚朴酚处理后的前列腺癌细胞Bad和Bcl－x（S）蛋白表达明显增多，而Bcl－x（L）的蛋白显著下降。厚朴酚处理过的人结肠癌细胞HCT116Bax（＋／－）导致Akt下游磷酸化的Bad蛋白减少，使Bax基因易位到线粒体膜，进而诱导细胞凋亡，而人结肠癌细胞HCT116Bax（－／－）中却不会凋亡。此外，厚朴酚诱导细胞凋亡还可能与其抑制pEGFR、pPI3K 和pAkt相关［14］。Rasul等［13］证实，厚朴酚通过PIK3／AKT通路诱导胃癌细胞SGC－7901凋亡。在胶质母细胞瘤（U373）中，Chen等［34］证实，厚朴酚在100μM的浓度时，通过上调p27／Kip1诱导细胞凋亡。Kang等［35］研究发现，厚朴酚通过下调Wnt／β－catenin通路使结肠癌细胞SW480和HCT116凋亡。

厚朴酚诱导肿瘤细胞凋亡的主要凋亡相关蛋白为NF－κB。NF－κB途径是参与细胞信号转导途径中最重要的一个途径，包括免疫、炎症、增生和抗细胞凋亡［37］。NF－κB通常被认为是生存因子可以激活多种抗凋亡基因，如 BCl－2、Bcl－xL、MCL－1和 CFLIP，从而起到抗凋亡作用［36，37］。经典 NF－κB 是P65／P50异源二聚体包括转录激活结构域和细胞质中的无活性复合物IκB序列。在TNF－α、LPS或PMA的急性刺激下激活IκB激酶，反过来又将IκB磷酸化。磷酸化后的IκB经过泛素依赖性蛋白水解后，IκB暴露核定位位点，使NF－κB转位到细胞核，随后激活特定的靶基因。

厚朴酚在诱导细胞凋亡过程中具有抑制NF－κB信号传导途径的作用。伍春莲等［38］发现，厚朴酚通过NF－κB信号通路下调人肺癌细胞TNF－α诱导ICAM－1的表达。Chen等［39］研究表明，厚朴酚抑制IKK活性，稳定细胞质IκBα，减少核转录因子和磷酸化NF－κB的P65亚基表达。研究表明，厚朴酚也通过诱导TNF－α抑制NF－κB依赖的报告基因表达和抑制NIK、IKK的过表达以及p65的亚基，从而增强TNF－α介导的细胞凋亡。在人类U937幼稚单核细胞的研究中，厚朴酚通过剂量依赖性方式抑制TNF－α刺激的磷酸化和降解胞浆中NF－κB抑制剂IκBα［40］。此外，厚朴酚通过 NF－κB调节作用明显下调炎症因子 MMP－9、IL－8、MCP－1、MIP－1α和 TNF－α的表达［40］。Seo等［41］在研究厚朴酚诱导肺腺癌细胞A549凋亡时，除了发现厚朴酚能够激活Caspase－3裂解PARP，还减少了 NF－κB的表达水平。

5 展望

近年来，通过不同的实验研究，研究者从中国传统中药中分离和提纯出了各种有生物活性成分的单体和药物，厚朴酚是其中一种。通过临床前研究，发现厚朴酚具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤和抗微生物作用。因为其安全性和长期施用，以及结合其成本和未来的治疗潜力，厚朴酚可以成为理想的抗肿瘤药物［42］。此外，厚朴酚为小分子天然产物，口服生物利用度高，且容易通过血脑屏障。目前还需要大量的临床试验来证明厚朴酚具有有效的抗癌药物潜力，通过药代动力学和药效学的实验也将更进一步改进和优化厚朴酚类似物。Bernaskova等［43］团队通过将厚朴酚与和厚朴酚引入官能团合成一种新药：四氢和厚朴酚衍生物，此药被证明具有强大的抗肿瘤效应，且对机体正常细胞无毒性，药用安全性更高。Kumar等［44］发现，天然产物厚朴酚衍生物Ery5能够诱导前列腺癌PC－3细胞自噬并抑制细胞的增殖、迁移和侵袭。由此可见，厚朴酚及其衍生物将广泛用于肿瘤的临床治疗。

研究表明，厚朴酚诱导多种类型肿瘤细胞的凋亡，但机制却不尽相同。此外，研究厚朴酚及其衍生物如何诱导肿瘤细胞凋亡而不影响正常细胞凋亡的机制，为寻找更多靶向治疗肿瘤的新药物提供线索。

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