反复降调后雌激素水平仍高的原因分析及治疗探讨

王雅琴，徐望明，杨菁，谢青贞

（武汉大学人民医院生殖医学中心，武汉 430060）

自1984年Porter等［1］首次报道促性腺激素释放激动剂（GnRH－a）联合促性腺激素（Gn）应用于体外受精－胚胎移植（IVF－ET）获得成功后，垂体降调节被广泛应用于IVF－ET超排卵的治疗中。降调节的目的是通过使用GnRH－a抑制下丘脑－垂体－卵巢轴的激素分泌使患者体内卵泡和激素水平处于相对静止状态，从而获得子宫内膜及卵泡发育更好的同步化。但是，在临床上也发现少部分患者反复降调后雌二醇（E2）水平仍高，为探讨降调不佳的可能原因及治疗对策，现将我院2007年1月至2013年6月间收治的3例基础E2值升高，反复降调后E2值仍高的患者临床资料进行回顾性分析，现报道如下。

一、临床资料

例1 患者31岁，婚后2年不育，因男方严重少弱精子症来我院要求IVF－ET治疗。平素月经周期25～37d，经期4～6d，孕0产0。月经周期D3查血卵泡刺激素（FSH）：3.86IU／L，黄体生成素（LH）：2.49IU／L，E2：655.1pmol／L，孕酮（P）：0.44nmol／L。B超提示右侧卵巢内1.3cm×1.0cm的强回声，右侧窦卵泡：直径0.5cm×4，左侧窦卵泡：直径0.6cm×2，直径0.5cm×3。给予口服避孕药一月后复查血E2：673.4pmol／L即于D3给予GnRH－a（达菲林，博福－益普生，法国）3.75mg肌肉注射，30d后查血E2：603.9pmol／L，人绒毛膜促性腺激素（HCG）：0.0IU／L。复查B超提示右侧卵巢内1.3cm×1.1cm的强回声光团。遂行腹腔镜手术探查，术中见右侧卵巢内有一1.3cm×1.1cm的包块，切面为实性，快速冰冻切片提示为低度恶性病变，遂行患侧附件切除术，术后病理报告为卵巢颗粒细胞瘤。患者术后3月来院复查血E2：208.6pmol／L。

例2 患者29岁，自然流产后3年未育。2012年2月曾在外院行卵泡监测提示有优势卵泡并排卵，同年6月在外院行子宫输卵管造影提示双侧输卵管炎，遂来我院IVF－ET治疗。既往无特殊疾病史，无特殊饮食习惯及服药史。平素月经周期26d，经期5～7d，孕1产0流1，体重指数（BMI）：21.6。辅助检查：男方精液密度及活力正常；女方月经周期D2FSH：7.75U／L，LH：4.67U／L，E2：664.4pmol／L；B超示：左侧窦卵泡：直径0.8cm×1，直径0.7cm×1，直径0.5cm×3；右侧卵巢内可见1.0cm×0.9cm的低回声（巧克力囊肿？），右侧窦卵泡：直径0.5cm×5。D21查血P：48.15nmol／L，给予GnRH－a（达必佳，辉凌，瑞士）3.75mg肌肉射注，50d后复查血E2：650pmol／L，FSH：3.73IU／L，LH：0.72IU／L，HCG：0.0IU／L，再次给予达必佳3.75mg肌肉注射，30d后复查血 E2：607.6pmol／L，B 超提示右侧卵巢内1.1cm×1.0cm的低回声，肿瘤标志物阴性，行经阴道右侧卵巢囊肿穿刺术，术中抽出2ml巧克力样粘稠液体。再次给予第3次GnRH－a（达菲林，博福－益普生，法国）3.75mg肌肉注射，并在注射第3次GnRH－a后的每隔一周复查血E2，连续4次E2值均波动在585.6～662.5pmol／L之间，遂停止降调。2月后自然周期动态监测卵泡生长情况：D3血 E2：581.9pmol／L，睾酮（T）：1.84nmol／L，P：0.38nmol／L，泌乳素（PRL）：0.86nmol／L，查甲状腺五项正常，尿17羟、17酮正常，双肾及肾上腺彩超无异常。子宫附件B超示右侧卵巢内1.0cm×0.9cm的低回声。D12B超提示右侧卵泡1.4cm×1.5cm，D14B超示双侧卵巢无优势卵泡，D18查E2：629.5pmol／L，P：25.1nmol／L。次月给予微刺激方案，D3给予克罗米芬片100mg／d×5d，D8～D10给予人绝经期尿促性腺激素（HMG，珠海丽珠医药）150IU／d×3d，D11复诊根据超声及性激素结果调整药量，待两个以上卵泡平均直径＞18 mm后注射HCG 10，000IU，36h后取卵。共获卵2个，IVF受精1个，D2ET 4B一个，ET后12d查血HCG示未孕。

例3 患者34岁，自然流产后4年未育。平素月经周期20～60d，B超提示多囊卵巢。2010年因子宫输卵管造影提示双侧输卵管炎在外院行腹腔镜下双侧输卵管疏通术＋双侧卵巢打孔术＋子宫内膜异位灶电凝术＋盆腔粘连分离术，术后曾予克罗米芬促排卵3个周期均未孕，拟诊为“输卵管炎、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症”在我院行IVFET治疗。既往孕1产0流1。BMI：21.6。辅助检查：D2血 FSH：8.52U／L，LH：12U／L，E2：637.4pmol／L，T：1.74nmol／L。B超示左侧窦卵泡：直径≤0.5cm×12。右侧窦卵泡：直径≤0.5cm×13。男方精液浓度及活力正常。D3给予口服避孕药＋长方案降调（达菲林，0.1mg／支）15d后复查血 E2：422.4pmol／L，LH：0.86U／L，FSH：2.97U／L，P：1.68nmol／L；窦卵泡：直径0.5cm×12／侧，再次肌肉注射3.75mg达菲林，30d后复查血E2：391.9pmol／L，LH：0.18U／L。遂给予 u－FSH（丽申宝，珠海丽珠医药）150U＋HMG75U促排卵，根据卵泡大小和性激素结果调整用量，在2／3以上卵泡平均直径达16mm后注射国产HCG（珠海丽珠医药）10，000U，36h后取卵。共获卵12个，IVF受精8个，D3ET 8B×2个，冷冻8B×3个，ET后12d血HCG：606.4IU／L，ET后30dB超示宫内孕囊，现孕7月（单胎）。

二、讨论

1.基础血清E2增高的可能机制：本文中3例患者的一个共同特征表现为基础血清E2值明显增高。卵巢是雌激素的合成主要器官，血清E2主要来源于卵巢颗粒细胞，被视为卵巢储备功能的直接指标之一。研究发现当基础FSH正常而E2升高时，往往提示卵巢储备功能减退［2］。Smotrich等［3］研究显示，当月经周期D3E2＞292.8pmol／L时，无论年龄与FSH水平如何，在促排卵的过程中，会因卵巢反应低或无反应而使周期取消率上升，临床妊娠率下降。由于E2直接反映卵泡发育状况，故当患者卵泡发育与月经周期不同步，在月经周期的早期出现卵泡提前发育时，亦可出现血清E2值的升高［4］。此外，当前一周期黄体未退化或退化不全时也可在早卵泡期出现血清E2值的增高，但此时多伴P值的升高。应当注意的是，妇女妊娠早期也可表现为血清E2水平升高、FSH及LH水平降低。

卵巢功能性肿瘤是一类具有内分泌活性的特殊肿瘤［5］，其中，能分泌雌激素的卵巢颗粒细胞瘤的发生率约占卵巢功能性肿瘤的80%，临床上可表现为异常子宫出血，附件包块等［6］。本文例1患者GnRH－a降调后E2不降，超声发现卵巢内异常回声，手术后病理证实为卵巢颗粒细胞瘤，术后复查血清E2值恢复正常。除卵巢功能性肿瘤外，某些腺垂体以外的癌组织（如肺癌、胸腺癌等）也可分泌异源性促性腺激素，从而导致雌激素生成增多［7］。此外，雌激素还可来源于内分泌腺体以外的组织（如肝脏、肌肉和脂肪）中的转化［8］。当患者合并肝硬化、甲状腺功能亢进及系统性红斑狼疮等疾病时，由于患者体内贮脂细胞功能受损和性激素结合球蛋白合成减少从而可能导致雌激素灭活减弱和游离雌激素生成增多；对于过于肥胖的患者，由脂肪组织将雄激素转化为雌激素的生成增多也可导致雌激素水平相对升高。

2.反复降调后E2下降不佳的可能原因：GnRH－a降调节的机制是通过与垂体GnRH受体结合而抑制FSH、LH的分泌，从而抑制卵巢分泌雌、孕激素。传统的降调标准一般将血清E2值控制在183pmol／L以下［9］，而本文中3例患者在反复降调节后E2值仍在366pmol／L以上，明显未达降调标准。理论上反复GnRH－a降调，特别是全量长效GnRH－a降调后雌激素水平会明显下降。但如果患者增高的雌激素来源于腺外转化，则可能由于GnRH－a无法直接作用于病灶靶点而使降调效果受限。Maxwell等［10］亦报告，对卵巢性索间质瘤用GnRH做内分泌治疗时效果不佳。

3.基础E2升高患者反复降调不佳的治疗策略：对反复降调后E2水平仍高的患者，应积极寻找原因，排除患者是否存在雌激素腺外转化增加及卵巢功能性肿瘤等疾病的可能。应详细对患者进行专项体格检查，如患者的体型、体重、皮下脂肪分布特点及有无高雄激素体征等。例3为多囊卵巢综合征患者，存在高LH血症及高雄激素体征，分析患者反复降调后雌激素水平有一定程度下降是否得益于通过GnRH－a抑制LH分泌使雄激素生成减少从而部分抑制雌激素的生成有关。对反复降调不佳的患者应注意子宫附件的超声影像学变化，观察有无提前发育的卵泡，卵巢内有无异常回声等。对超声发现卵巢内的异常包块，应检查血肿瘤标志物，必要时考虑腹腔镜手术探查排除卵巢肿瘤的可能。应详细询问患者既往疾病史，行双侧肾脏、肾上腺及甲状腺彩超，测定患者甲状腺及肾上腺功能排除甲状腺、肾上腺疾病等。对育龄妇女应行血HCG排除妊娠可能。此外，还要仔细询问患者平素饮食习惯及服药史等，排除因外源性摄入过多雌激素药物及含雌激素的保健品导致雌激素水平升高的可能。

理论上高水平的E2（366～732pmol／L）可通过负反馈机制抑制垂体FSH及LH分泌从而抑制排卵。但本观察中例2和例3均为继发不育，且例2患者连续动态监测均显示有卵泡的发育及P值的升高，临床上也曾有报道卵巢颗粒细胞瘤合并妊娠的病例［11］，这是否提示机体在长期适应相对高水平雌激素的特殊状态下仍有可能进行自我调节发生排卵。对于在反复降调效果不佳同时又未能发现明确原因的情况下能否启动Gn促排卵，既往研究［12］认为，卵泡期高水平的雌激素对IVF－ET中的胚胎着床和妊娠会带来不利影响，但本文例3患者长方案改超长降调后因雌激素水平较前有一定程度下降，适时启动Gn促排卵获卵12个并成功妊娠，这是否提示对此类患者尽管降调未达标，但综合评估并适时给予促排卵仍有可能成功获卵并妊娠。对此类患者的治疗目前尚需不断摸索，仍需要进一步扩大临床样本、长期观察并积累临床经验。

［1］Porter DA.The effects of cycloheximide on in vitro response of Rana pipiens pituitaries to continuously superfused gonadotropin－releasing hormone［J］.Biol Reprod，1985，33：393－400.

［2］Frattarelli JL，Bergh PA，Drews MR，et al.Evaluation of basal estradiol levels in assisted reproductive technology cycles［J］.Fertil Steril，2000，74：518－524.

［3］Smotrich DB，Widra EA，Gindoff PR，et al.Prognostic value of day 3estradiol on in vitro fertilization outcome［J］.Fertil Steril，1995，64：1136－1140.

［4］Kimberly L，Case A，Cheung AP，et al.Advanced reproductive age and fertility：no.269，November 2011［J］.Int J Gynaecol Obstet，2012，117：95－102.

［5］曹泽毅 主编 .中华妇产科学［M］.第2版 .北京：人民卫生出版社，2004：2186.

［6］Lee IH，Choi CH，Hong DG，et al.Clinicopathologic characteristics of granulosa cell tumors of the ovary：a multicenter retrospective study［J］.J Gynecol Oncol，2011，22：188－195.

［7］Omoto Y，Kobayashi Y，Nishida K，et al.Expression function，and clinical implications of the estrogen receptorβin human lung cancers［J］.Cancer Res，2005，65：1459－1470.

［8］Jelenik T，Roden M.How Estrogens Prevent From Lipid－Induced Insulin Resistance［J］.Endocrinology，2013，154：989－992.

［9］李豫峰，王华丽，何巧花，等 .使用GnRH－a后完全降调与否与IVF结局的研究［J］.中国优生与遗传杂志，2008，16：120－123.

［10］Maxwell GL，Soisson AP，Miles P.Failure of gonadotropin releasing hormone therapy in patients with metastatic ovarian sex cord stromal tumors［J］.Oncology，1994，51：356－359.

［11］Agarwal R，Radhakrishnan G，Radhika AG，et al.Pregnancy concomitant with metastatic adult granulosa cell tumor［J］.Arch Gynecol Obstet，2011，284：743－747.

［12］Kolibianakis EM，Albano C，Kahn J，et al.Exposure to high levels of luteinizing hormone and estradiol in the early follicular phase of gonadotropin releasing hormone antagonist cycles is associated with a reduced chance of pregnancy［J］.Fertil Steril，2003，79：873－880.