胰激肽原酶在男科疾病中的应用

白刚，佟宪，李宏军＊

（1.中国医学科学院，北京协和医学院，北京协和医院泌尿外科，北京 100730；2.中国药科大学生命科学与技术学院，微生物学与生化药学专业，南京 210009）

胰激肽原酶（pancreatic kininogenase）又称胰激肽释放酶（pancreatic kallikrein）、血管舒缓素，是激肽系统的一个重要组成部分，属蛋白水解酶类，普遍存在于人体的胰腺、颌下腺与唾液中，其中以胰腺中含量最高。通过胰激肽原酶，如前列腺中的组织激肽释放酶和顶体蛋白的限制性蛋白水解作用，激肽从精液激肽原中持续释放［4］，从而起到扩张血管、改善微循环、调整血压等作用，同时还可以作为活化因子，激活纤溶酶原，提高纤溶系统和胶原水解酶活性，起到防止血凝，抗血栓形成和防止基底膜增厚等重要生理作用。

一、胰激肽原酶在男科疾病中的作用机制

胰激肽原酶可以通过改善人体微循环来改善组织器官的功能状态，对于生殖系统的主要作用表现在提高精子运动能力及授精能力；还可以改善阴茎海绵体的血液循环，从而有助于勃起功能的康复，改善男性性功能［5］。

1.调节性腺轴的内分泌功能：胰激肽原酶可以促进黄体生成素（LH）和睾酮水平的明显增加［6］，还可与肾素－血管紧张素系统协同作用来影响睪丸的生殖内分泌功能［7］。因此，应用胰激肽原酶可以引起下丘脑－垂体－性腺轴的改变，影响附属性腺的分泌活性，从而促进精子发生和成熟。

激肽是激肽释放酶－激肽系统的终极效应物，极小浓度就可以提高精子运动性和改善精子的新陈代谢［8］。Schill等［9］研究发现，这些作用可能是通过一种精子膜整合缓激肽受体β2亚型的中介来完成的，精液中两种主要激肽酶是激肽酶II和中性金属肽链内切酶。激肽酶II相当于血管紧张素转换酶，因为它能将血管紧张素I转换成血管紧张素II，所以也归入肾素－血管紧张素系统，它是与两个内分泌系统都有联系的酶。除了已观察到的激肽对精子活动性的影响外，激肽释放酶－激肽系统也对生精小管中的精子功能具有调节作用，在应用胰激肽原酶的治疗过程中，精子的质量得到较大的改善，并且妊娠率也有了显著提高。

2.改善精子生成的微环境：Rohen［10］报道，采用胰激肽原酶对白化病大鼠进行治疗，可使其Sertoli细胞变大，其原因可能是胰激肽原酶通过激肽刺激了Sertoli细胞的生长，而增大的Sertoli细胞又可以促进精子的成熟。胰激肽原酶还可以改善生精小管的管状结构和生精小管外间质组织的营养，促进睾丸组织核酸的合成及对葡萄糖的吸收，增加睾丸血流，为生精细胞提供理想的微环境，从而增加精母细胞的数量，促进精子生成，增加精子数量［11］；同时改善了附睾内精子成熟环境，降低了因附睾功能障碍引起的精子尾部机能失调，促进精子ATP酶的活性，提高精子活力［12］。

3.促进精卵结合：Sterzik等［13］采用胰激肽原酶处理过的64例精子样本，并进行仓鼠卵穿透试验，结果发现处理后的精子其运动能力得到改善，精卵结合能力显著提高。胰激肽原酶还可以通过促进精子的新陈代谢以减少精子尾部的运动功能障碍，提高精子运动能力，从而缩短精子获能时间加速精卵结合；同时还可增加精子顶体的蛋白质溶解能力，促进顶体反应，促进精子穿透透明带，从而有利于精卵结合［14］。

4.改善生殖器官的血液循环：胰激肽原酶可以刺激前列腺素E2（PGE2）的生成，PGE2亦有血管扩张作用，进而改善末稍血液循环，增加睾丸与附睾血流量［7］，有助于改善睾丸的生精作用及附睾内的精子成熟；同时还可改善阴茎海绵体的血液循环，从而有助于改善勃起功能。

二、胰激肽原酶的临床应用

在男科疾病治疗中，胰激肽原酶主要用于改善精液质量，对于精索静脉曲张及生殖系统感染伴发的精液质量异常也有一定疗效，可以单独使用或与其他药物及手术治疗联合开展。此外，还可以用于糖尿病性的勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）患者的综合治疗，并对男科其他疾病治疗具有潜在的应用价值。

（一）对精子质量的改善作用

从20世纪80年代开始，胰激肽原酶就被应用于男性不育的治疗［15］。尽管临床观察结果存在一定的争议，但一些研究结果表明，胰激肽原酶治疗可以改善精子质量。

1.对男性不育的常规治疗：男性不育的治疗缺少严格的循证医学证据，亟需研究出更多的有效治疗药物及方法［16］。尽管精子生成一代约需90d时间，改善精液质量的疗效观察时间一般至少需要2～3个月，但在使用胰激肽原酶治疗的一个月后，精子数量就会显著增加，这可能是由于睾丸和附睾血流增加，尤其是睾丸管状系统与附睾管的舒缩能力增强所引发的精子快速成熟与释放。使用胰激肽原酶治疗3～6个月后观察到的精子数量进一步增加，则可能是由于生殖系统细胞增殖与分化作用增强所致。活化后的激肽系统可以影响精子的新陈代谢和运动能力。体外实验中将胰激肽原酶加入到精液中，可以增强精子的活动力、运动速度以及穿透宫颈黏液的能力，而且对冷冻复苏后的精子存活率和运动能力都有积极的作用，50%以上的患者在接受3个月治疗后其精子活力得到改善，同时其正常形态精子的百分率也相应提高［17］，因此在人工授精前常可采用胰激肽原酶对精液进行预处理［18］。

2.在辅助生殖技术（ART）中的应用：少精子症患者的精子低温冷冻保存后活动精子的数量呈下降趋势。Tashiro等［19］研究了胰激肽原酶对冷冻保存后的精子，特别是少精子症患者的精子存活率的影响。结果发现当在保护剂中加入1kU／ml胰激肽原酶时，少精子症患者精子存活率得到明显提高，且在正常组和少精子症组之间冷冻复苏后的精子存活率没有显著差异。结果显示，胰激肽原酶可以激活冷冻复苏后的无活动精子的活力，对少精子症患者的疗效尤其明显［19］。

3.精索静脉曲张伴精液质量异常的治疗：Micic等［20］回顾分析了65例左侧精索静脉曲张伴有少弱精子症患者的治疗，结果发现经过胰激肽原酶治疗的精子质量得到明显改善，其精子活动率及正常形态精子百分率均有提高，提示胰激肽原酶可用于精索静脉曲张患者的非手术治疗选择，并可作为精索静脉结扎或栓塞后的主要联合治疗用药［20］。Shinoda等［21］回顾分析了患有精索静脉曲张伴少精子症患者的治疗情况，结果发现胰激肽原酶可以辅助改善精索静脉曲张伴少精子症患者的精液质量，尤其是对精索静脉高位结扎术后精液质量无改善的患者治疗有效，但主要被推荐用在血清中LH和卵泡刺激素（FSH）在生理范围的患者，因为该药物对血清中LH及FSH水平过高的患者其精液质量无明显改善。

4.生殖道感染伴精液质量异常的治疗：Micic等［22］对120例生殖道感染伴少弱精子症的患者均采用抗生素治疗，其中一组患者加服剂量为600IU／d的胰激肽原酶。治疗后两组患者的精子活动率和形态学正常精子的百分率均有显著提高，而加服胰激肽原酶组的精子活动率和形态学正常精子的百分率均高于单用抗生素组，其妊娠率分别为32%和17%。表明对生殖道感染的男性不育患者采用抗生素联合胰激肽原酶的治疗方法，在改善精液质量方面比单用抗生素更为有效。

5.胰激肽原酶与其他药物的协同作用：鉴于抗雌激素类药物他莫昔芬可与雄激素等其他药物联合使用来治疗少精子症［23］，以及胰激肽原酶在治疗弱精子症中也取得了良好效果，Maier等［24］进行了他莫昔芬与胰激肽原酶联合用药治疗少弱精子症患者的随机试验。结果发现，联合使用他莫昔芬和胰激肽原酶的治疗组和分别单独使用两种药物的治疗组其精子浓度均有显著提高，值得关注的是联合用药组其精子活动率却高于单独用药组，并有统计学差异。此外，Maier等［25］的另一项类似研究，对212例少精子症患者每天采用他莫昔芬30mg治疗，精子浓度明显提高，受孕率32%；147例弱精子症患者每天用胰激肽原酶600IU治疗，精子活动性有显著提高，受孕率37%。对治疗前精子浓度达到1千万／ml的少弱精子症患者联合用他莫昔芬和胰激肽原酶治疗可同时明显提高精子浓度和活动率。因此，联合使用他莫昔芬和胰激肽原酶为少弱精子症患者的系统治疗提供了一种新方法。此外，有研究发现，联合使用胰激肽原酶及激肽酶II抑制剂卡托普利也可以提高精子数量［9］。

（二）改善阴茎勃起功能

阴茎勃起是一个复杂的神经血管反应过程，需要正常的生殖系统解剖结构、健全的神经反射、正常的内分泌功能、完善的阴茎的血运系统和充足的血液供应。糖尿病易引发血管和神经病变，是与ED关系最为密切的疾病之一［26］。糖尿病性ED与阴茎勃起相关的神经病变、阴部及阴茎血管发生病变、与勃起相关的激素分泌不足等机制有关［27］。胰激肽原酶能激活纤溶酶原，降低血粘度；并通过激肽促进前列环素的生成，抑制血小板聚集，防止血栓形成，同时作用于血管平滑肌，使小血管和毛细血管扩张，增加毛细血管血流量，改善微循环［28］，从而促进阴茎血管充血，改善阴茎勃起功能；同时还可促进睾丸间质细胞分泌睾酮，增强性欲。

（三）其他可能应用领域

1.慢性前列腺炎：慢性前列腺炎是以前列腺及盆底静脉丛充血为主要病理生理特点的常见病及多发病［29］，而胰激肽原酶具有改善微循环、增加局部血流量、降低血粘度的作用，可能对其病理生理过程起到逆转作用。此外，许多慢性前列腺炎患者可并发精液质量异常及ED，基于前述介绍的胰激肽原酶在改善精液质量及勃起功能方面的作用，临床上也可尝试将其用于慢性前列腺炎患者，作为联合治疗的选择之一，协同改善其主客观症状。

2.男性更年期综合征：男性更年期是男子从中年向老年的生命过渡阶段，一般开始于40～45岁，并波动于40～70岁之间，几乎所有的男子都被影响，大约40%的中老年男性可能会出现不同程度的更年期症状，称之为男性更年期综合征，病因是以男子体内的激素水平（主要是睾丸合成与分泌雄激素减少）、生化环境和心理状态由盛而衰转变为基础的过渡时期［30］。患者主要表现为精神心理症状：精力不集中、记忆力减退、抑郁，焦虑、易怒、多疑、神经质、工作能力下降；血管舒缩症状：心悸、潮热、多汗；性方面症状：性欲降低、勃起功能障碍；生理体能症状：睡眠减少、容易疲劳、食欲不振、骨骼与关节疼痛。采用胰激肽原酶治疗可以改善睾丸微循环，增加睾丸血流量，促进睾丸间质细胞分泌睾酮，从而改善患者一系列的症状。此外，胰激肽原酶还可以改善患者的全身血液循环状况，并对其性功能有益。

综上所述，胰激肽原酶在男科疾病中具有广泛的应用价值，依据其作用机制可将其用于改善患者的精液质量及勃起功能，并可有待尝试将其用于慢性前列腺炎及男性更年期综合征的综合治疗。

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