降脂抗氧化合剂对高血压合并高脂血症患者血管内皮功能的影响

钱卫东， 方祝元， 陈 艺， 鲁海婷

（1.南京中医药大学， 江苏 南京 210046； 2.南京中医药大学附属医院， 江苏 南京 210029； 3.江苏省常州市武进中医医院， 江苏 常州 213161）

降脂抗氧化合剂对高血压合并高脂血症患者血管内皮功能的影响

钱卫东1， 方祝元2*， 陈 艺1， 鲁海婷3

（1.南京中医药大学， 江苏 南京 210046； 2.南京中医药大学附属医院， 江苏 南京 210029； 3.江苏省常州市武进中医医院， 江苏 常州 213161）

目的 探讨高血压合并高脂血症患者应用降脂抗氧化合剂治疗对血管内皮依赖性舒张功能的影响。方法 选取84 例高血压合并高脂血症患者， 随机分为降脂抗氧化合剂组 （治疗组） 42 例及常规降压治疗组 （对照组） 42 例。 随访时间12周。 治疗前后应用超声检测肱动脉流量介导性扩张的血管内皮舒张功能及血脂、 血压、 超敏 C反应蛋白（hs-CRP） 的变化。 结果 治疗组治疗后 hs-CRP降低 （ P＜0.01）， 脂质代谢紊乱和血管内皮舒张功能改善 （ P＜0.01）， 且治疗后与对照组相比， hs-CRP水平明显降低 （ P＜0.05）， 脂质代谢紊乱和血管内皮舒张功能明显改善（P＜0.05）； 血压控制率差异无统计学意义 （P＞0.05）。 结论 高血压合并高脂血症患者应用降脂抗氧化合剂治疗能改善脂质代谢紊乱、改善内皮依赖性血管舒张功能及减轻炎症反应。

高血压；高脂血症；降脂抗氧化合剂；血管内皮功能；超敏C反应蛋白

高血压和高脂血症是损伤血管内皮细胞，引起动脉粥样硬化，从而并发心血管事件的危险因素。高血压患者合并高脂血症，心血管事件的发生率大大增加。有研究表明，对高血压患者联合降脂治疗，可明显改善血管内皮功能，减轻炎症反应，防治动脉硬化发生、发展，降低冠心病事件、脑卒中发生率和死亡率［1］。 近年来， 中医药经典名方治疗高血压病受到国际关注，越来越多的证据表明，中医药在稳定血压的同时，具有调脂，改善胰岛素抵抗，抗血小板聚集，抗炎，抗动脉粥样硬化等整体调节优势［2-3］。降脂抗 氧化合剂是本院自 行研制的中药合剂，具有化痰泄浊，活血通络，健脾补肾功效。本院前期研究表明，降脂抗氧化合剂除能降低血浆总胆固醇 （TC）、 甘油三酯 （TG） 外， 对氧化型低密度脂蛋白胆固醇 （ox-LDL） 也有良好的下调作用［4］。 本研究旨在探讨降脂抗氧化合剂对高血压合并高脂血症患者血管内皮依赖性舒张功能 （简称血管内皮功能） 及超敏 C反应蛋白 （hs-CRP） 的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 随机选择本院高血压合并高脂血症患者 84 例， 男50 例， 女34 例， 年龄 39 ～78 岁，平均年龄 （60.5 ±6.8）岁。高血压诊断根据 《中国高血 压 防 治 指 南 2010 》［5］： 收 缩 压 ≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa） 和 （ 或 ） 舒 张 压 ≥90 mmHg。 治疗后血压 ＜140/90 mmHg为血压控制， 治疗后收缩压≥140 mmHg或舒张压≥90 mm-Hg为血压未控制。 高脂血症诊断参照 2002 年 《中药新药临床研究指导原则》［6］， TC≥5.72 mmol/L、和 （或） TG≥1.70 mmol/L， 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） ≤1.04 mmol/L。 排 除标准： 包括射血分数 ＜40%的心力衰竭患者、 最近 2 周服用过降血脂药物及肾功能衰竭的患者。入选病例随机单盲分为常规降压治疗组 （对照组） 42 例 （男 26 例，女16 例）， 年龄 40 ～78 岁， 平均年龄 （61.0 ±6.4）岁； 降脂抗氧化合剂组 （治疗组， 常规降压 +降脂抗氧化合剂） 42 例 （男 24 例， 女 18 例）， 年龄39 ～75 岁， 平均年龄 （60.3 ±6.9） 岁。 两组性别、年龄、血压、血脂水平基线一致，差异均无统计学意义 （P＞0.05）， 具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 药剂制备 将规定量的制首乌、 山楂、 瓜蒌、 葛根等置多功能提取罐中加水冷浸 30 min， 一煎 1.5 kg蒸汽压力沸后煎煮 2.5 h， 二煎 1.5 kg蒸汽压力沸后煎煮 2 h， 滤过，合并滤液浓缩至约1 000 mL，冷却至 40 ℃以下， 加乙醇沉淀 24 h，滤液减压回收乙醇后置可倾反应锅中挥尽乙醇至无醇味， 加纯化水稀释至 1 000 mL， 冷藏 24 h， 滤过， 加白糖 50 g、 羟苯乙酯 0.3 g煮沸 5 min 使溶解， 加纯化水调整总量至 1 000 mL， 搅拌 5 min 使均匀， 滤过， 灌装于 250 mL玻瓶中， 灭菌即得。每毫升含生药1 g。

1.2.2 服药方法 对照组，常规降压治疗 （包括钙通道阻滞剂、 β受体阻滞剂、 ACEI和利尿剂）。治疗组，在常规降压基础上，加服降脂抗氧化合剂20 mL， 3 次/日。

1.2.3 肱动脉血管超声检测 采用美国惠普 SONOS5500 型 彩 色 多 普 勒 超 声 仪，探 头 频 率 为7 mHz， 按照 Celermajer等［7］介绍的方法测定。 患者在遮光安静的诊室平卧 15 min 以上， 在肘窝上方约2 ～5 cm处显示肱动脉长轴图像， 然后冻结图像，测量静息状态下心室舒张末期肱动脉的基础内径 （D0）， 加压 5 min 后放气， 90 s内测量心室舒张末期肱动脉内径 （ D1）； 等休息 10 min， 血管内径恢复至试验前状态后，给予舌下含服硝酸甘油0.5 mg， 4 min 后测量肱动脉内径 （D2）。 以反应性充血前后和含服硝酸甘油前后肱动脉内径变化百分比代表内皮细胞依赖性舒张功能 （FMD，%） 和内皮细胞非依赖性舒张功能 （GTN，%）， 计算方法为： FMD= （D1-D0） /D0×100%； GTN=（D2-D0） /D0×100%。

1.2.4 血脂及 hs-CRP测定 采用酶法 Beckman AU2700 全自动生化分析仪测定血清 TC、 TG， 沉淀法测定 HDL-C；按照 Frieddewald 公式计算血清LDL-C浓度； 采用 Beckman Array360-system的速率散射比浊法测定 hs-CRP。

治疗前及治疗 12 周后分别进行超声检测血管内皮功能、血压仪测定血压、血生化仪检测血脂和hs-CRP。

2 结果

2.1 两组治疗前后血脂变化 对照组治疗 12 周后脂质代谢紊乱各项指标无明显改善 （P＞0.05）。与治疗前比较， 治疗组治疗后 TC、 TG、LDL-C均降低 （P＜0.01）， HDL-C升高 （P＜0.01）； 治疗组各项指标与对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表 1。

表 1 两组治疗前后血脂变化 （n=42，）Tab.1 Com parison of lipid levels of two groups beforeand after treatment（n=42，）

表 1 两组治疗前后血脂变化 （n=42，）Tab.1 Com parison of lipid levels of two groups beforeand after treatment（n=42，）

注： P值为治疗组和对照组之间的比较。 与治疗前比较，*P＜0.01 （下同）

2.2 两组治疗前后血压变化 两组治疗后血压均下降，与治疗前比较， 差异有统计学意义 （P ＜0.01）， 两组比较， 血压控制率相似， 差异无统计学意义 （P ＞0.05）。 见表2。

2.3 两组治疗前后 hs-CRP和内皮依赖性血管舒张功能变化 两组治疗前后比较， 肱动脉内径 （D）无明显改变， 差异无统计学意义 （P＞0.05）； 治疗组治疗前后比较， FMD和 GTN均升高， 差异有统计学意义 （P＜0.01）； 对照组治疗前后比较，差异无统计学意义 （P＞0.05）。 两组治疗后 hs-CRP均降低 （P＜0.01）， 治疗组降低幅度较对照组更显著，差异有统计学意义 （P＜0.05）。见表 3。

表 2 两组 治 疗前后血 压 变化 （n=42，） （1mmHg=0.133 kPa）Tab.2 Com parison of blood pressure of two groups before and after treatment（n=42，） （1 mm Hg=0.133 kPa）

表 2 两组 治 疗前后血 压 变化 （n=42，） （1mmHg=0.133 kPa）Tab.2 Com parison of blood pressure of two groups before and after treatment（n=42，） （1 mm Hg=0.133 kPa）

组别 收缩压/mmHg 舒张压/mmHg治疗前 治疗后 血压达标率/脉压差/mmHg治疗前 治疗后 治疗前 治疗后%治疗组 156.99 ±20.50 122.09 ±14.15* 97.19 ±10.85 80.81 ±7.40* 56.15 ±19.05 41.46 ±11.75*86.9对照组 157.39 ±19.59 123.77 ±13.51* 98.90 ±12.65 82.17 ±7.15* 55.19 ±17.47 41.99 ±11.95* 85.3 P值0.928 0.584 0.513 0.400 0.813 0.840 0.805

表 3 两组治疗前后 hs-CRP和内皮依赖性血管舒张功能变化 （n=42，）Tab.3 Com parison of hs-CRP and vascular endothelial function before and after treatment（ n=42，）

表 3 两组治疗前后 hs-CRP和内皮依赖性血管舒张功能变化 （n=42，）Tab.3 Com parison of hs-CRP and vascular endothelial function before and after treatment（ n=42，）

组 别 hs-CRP/（ mg·L-1）D/mm FMD/%GTN/%治疗前 治疗后治疗组 9.78 ±1.67 6.45 ±1.73* 3.85 ±0.89 3.93 ±0.90 4.85 ±0.84 7.99 ±0.87* 9.83 ±5.16 13.18 ±5.11治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后*对照组 9.83 ±1.70 7.43 ±1.75* 3.90 ±0.85 3.91 ±0.84 4.95 ±0.73 5.21 ±0.80 9.65 ±5.10 10.07 ±5.21 P值0.893 0.012 0.795 0.917 0.567 0.014 0.874 0.008

3 讨论

目前，血管内皮功能障碍被认为是许多心脑血管病发生的共同环节，其中，内皮细胞通过释放内皮衍生因子介导的血管内皮舒张功能障碍，是内皮功能障碍的重要特征之一［8］。动脉粥样硬化 （AS）是一个炎症过程，与内皮功能紊乱有关，高血压合并高脂血症可引起内皮依赖性血管活性物质分泌减少，血管顺应性下降，形成粥样斑块、胶原增多、弹力纤维断裂、管径变小、管壁钙化、增厚等结构改变［9］。 研究证实， 血胆固醇水平和血压之间以及内皮细胞受损程度与高血压的严重程度呈正相关，本研究观察到经抗高血压治疗，随着血压下降，内皮功能两组均有所改善，与文献报道一致［10］。

Celermajer等［7］于 1992 年首次描述了应用高分辨率超声观察血管内皮功能的方法。目前，超声测量肱动脉血流介导的血管扩张功能 （ flow-mediated dilation， FMD） 已成为评价 血管内 皮功能 最常用的无创方法［11］。 高敏 C-反应蛋白 （hs-CRP） 是在人体合成的一种典型的急性时相蛋白，与炎症和组织损伤程度呈正比，是机体炎性反应的敏感指标［12］。 大量研究证实， hs-CRP可以作为预测心血管疾病的危险、预后和死亡率的重要指标，降低hs-CRP能改善预后［13］。 本研究表明， 与对照组比较，降脂抗氧化合剂组有较好的改善脂质代谢紊乱的作用， FMD和 GTN改善显著 （P＜0.05）， hs-CRP水平较对照组进一步降低 （P＜0.05）。 说明在常规降压基础上，加用降脂抗氧化合剂可以改善脂质代谢的同时，明显改善血管内皮功能，减轻炎症反应，可以推测这种中西医结合的方法对动脉粥样硬化的发生、发展将会取得更好的疗效。

降脂抗氧化合剂是本院自行研制的制剂 （江苏省药监局批号为苏药制字 Z2009003）。 降脂抗氧化合剂组方中，瓜蒌宽胸理气、化痰活血，能显著抑制兔主动脉血管平滑肌细胞 （VSMC） 的增殖［14］。 制首乌滋补肝肾， 填精养血， 乌须发、 抗衰老，何首乌及提取物有显著降脂和抗动脉硬化作用［15］。 山楂化积消食， 活血化瘀， 降低胆固醇合成的限速酶 HMGR的活力， 进而降低血中胆固醇的量［16］。 蒲黄疏经活血通络， 实验发现， 蒲黄提取物对 ox-LDL损伤人脐静脉内皮细胞有保护作用［17］。葛根素能减轻脂质过氧化对内皮细胞的损害，减少丙二醛和凝血烷的分泌，维护内皮细胞膜结构的稳定［18］。

高血压和血脂异常两者间存在密切关系，两者都可以导致并加重内皮功能障碍，内皮功能障碍又促进高血压的发生发展，进一步加重动脉硬化，引起心血管事件发生，因此，在高血压治疗过程中，改善内皮功能的治疗受到了广泛重视。本研究表明，在常规降压治疗基础上，降脂抗氧化合剂可以改善高血压合并高脂血症患者内皮功能，减轻炎症反应，延缓动脉硬化，为此类患者的防治提供了新的思路，初步阐明了中医药治疗高血压合并高脂血症的多靶点、整体、综合调治优势［19］。 由于本研究样本量较小，观察时间较短，特别是降脂抗氧化合剂能否稳定斑块，减少心血管事件，还有待采用严格的大样本、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究方法，优化结局指标，进一步验证其临床疗效， 为中医药治疗高血压提供循证依据［20］。

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Effect of Jiangzhi Kangyanghua M ixture on endothelium-dependent vasodilatation function in patients with essential hypertension com plicated by hyperlipidem ia

QIANWei-dong1， FANG Zhu-yuan2*， CHEN Yi1， LU Hai-ting3
（1.Nanjing University of TCM， Nanjing 210046， China； 2.Hospital Affiliated to Nanjing University of TCM， Nanjing 210029， China； 3.Changzhou Wujing Hospital of TCM， Changzhou 213161， China）

AIM To investigate the effect of Jiangzhi Kangyanghua Mixture on endothelium-dependent vasodilatation function in patients with essential hypertension （ EH） complicated by hyperlipidemia.METHODS Eightyfour patientswith EH complicated by hyperlipidemiawere randomly divided into conventional therapeutic group （control group） and Jiangzhi Kangyanghua Mixture treated group （treatment group）.The levels of blood lipid， blood pressure and high sensitive C-reaction protein （ hs-CRP） weremeasured before and after treatment.Vascular endothelial function was assessed in the brachial artery by high-resolution ultrasound technique in form of flow-mediated dilatation during reactive hyperemia and after sublingual glyceryl trinitrate.RESULTS In the treatment group after treatment， the levels of blood lipids， hs-CRP and vascular endothelial function were significantly improved （P＜0.01）， and after treatment compared with the control group，level of serum lipid and hs-CRP（P＜0.05）decreased with a statistical significance， hypelipidemia vascular endothelial function had significantly improved （ P＜0.05）. The control rate of blood pressure had no significant difference（ P＞0.05）.CONCLUSION As compared to the conventional therapy，Jiangzhi Kangyanghua Mixture could further improve vascular endothelial function and reduce inflammation of the arteriosclerosis in patientswith EH complicated by hyperlipidemia.

essential hypertension； hyperlipidemia； Jiangzhi Kangyanghua Mixture； vascular endothelium；hs-CRP

R287

： A

： 1001-1528（2014）05-0929-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2014.05.010

2013-09-18

国家自然科学基金项目 （81273713）

钱卫东 （1970—）， 男， 博士， 副教授， 副主任医师， 研究方向： 中西医结合心血管病临床和实验。 Tel：（0519）86582019，E-mail： qwd213161@163.com

*通信作者： 方祝元 （1964—） ， 男， 教授， 博士生导师， 研究方向： 中西医结合心血管病临床和实验。 Tel：（025 ）85811065， E-mail：jsfy@jsmail.com.cn