乌司他丁对脓毒症患者血清炎症因子的影响及疗效观察

张军益

[摘要] 目的 探讨乌司他丁对脓毒症患者血清IL-6、IL-10、IL-1β的影响及疗效。 方法 将66例脓毒症患者随机分为研究组和对照组。两组予以针对基础疾病治疗及抗感染、对症和营养支持等治疗。研究组加用乌司他丁20万U静滴，2次/d，对照组予以等量生理盐水静滴。结果 治疗7 d后，两组血清IL-6和IL-1β水平明显下降，IL-10水平明显上升，且研究组下降或上升值明显大于对照组。研究组和对照组总有效率分别为90.91%和66.67%，两组比较差异有统计学意义。研究组和对照组出现分别不良反应4例和2例，差异无统计学意义。 结论 乌司他丁治疗脓毒症疗效显著，安全性佳，其效果与抑制促炎因子IL-6、IL-1β的释放和促进抑炎因子IL-10释放密切相关。

[关键词] 脓毒症；乌司他丁；白介素-6；白介素-10；白介素-1β

[中图分类号] R459.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）10-0036-03

脓毒症是由感染引起的全身性炎性反应综合征，可引起脓毒症性休克和多器官功能障碍综合征，病死率50%～60%[1]。脓毒症发病机制极其复杂，研究表明一系列炎症细胞被相继激活并释放出大量炎症因子，对全身脏器组织造成损伤是其共同病理特征[2]。乌司他丁是一种广谱的蛋白酶抑制剂，能抑制机体过度炎症反应，具有较强的保护脏器功能[3]。本研究主要观察乌司他丁对脓毒症患者血清炎性因子IL-6、IL-10、IL-1β水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2011年1月～2013年4月在我院ICU住院治疗脓毒症患者66例。纳入标准：均符合美国危重病医学会、欧洲重症监护学会、美国胸科医师协会、美国胸科学会及外科感染学会联席会议关于脓毒症诊断标准[4]。排除标准：①近期使用糖皮质激素和免疫抑制剂者；②人类免疫缺陷病毒感染、风湿免疫疾病及恶性肿瘤患者；③严重心、肝、肾等重要脏器功能不全者。采用随机数字表法将所有患者均分为研究组和对照组。两组性别、年龄、APACHEⅡ评分和基础疾病比较差异无明显统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究获我院伦理委员会批准，入组前均签署知情同意书。

表1 两组患者治疗前一般资料的比较（x±s）

1.2 治疗方法

两组患者均予以基础疾病治疗以及敏感抗生素抗感染、对症和营养支持等常规治疗。观察组加用乌司他丁（广东天普生化医药股份有限公司，规格：2 mL/10万U，批号100923）20万U加入生理盐水100 mL中静滴，2次/d，对照组予以等量生理盐水，连用7 d。

1.3 观察指标

1.3.1 血清IL-6、IL-10和IL-1β水平测定 取静脉血约3～5 mL，2500 r/min离心10 min分离血清，置-70℃冰箱保存。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清IL-6、IL-10、IL-1β水平，试剂由深圳晶美生物公司提供。

1.3.2 疗效评定标准[5] 显效：症状和体征消失，血常规、血气分析和APACHEⅡ评分正常；有效：症状和体征好转，血常规、血气分析和APACHEⅡ评分明显改善；无效：症状和体征无好转，血常规、血气分析、APACHEⅡ评分无改善。总有效包括显效和有效。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件，计量资料各项数据进行正态性检验均服从正态分布，结果以均数±标准差（x±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。计数资料比较采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血清IL-6、IL-10、IL-1β水平比较

两组治疗前血清IL-6、IL-10、IL-1β水平比较差异无统计学意义（P>0.05）。治疗7 d后，两组血清IL-6、IL-1β水平均明显下降（t=3.01、2.97、2.30、2.45，P<0.01或<0.05），血清IL-10水平明显上升（t=3.27、2.43，P<0.01或<0.05），且研究组下降或上升值明显大于对照组（t=2.31、2.37、2.19，P<0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后血清IL-6、IL-10和IL-1β水平的比较（x±s，ng/L）

注：与同组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；与对照组治疗后比较，▲P<0.05

2.2 两组治疗效果比较

研究组和对照组总有效率分别为90.91%、66.67%，两组比较有显著性差异（χ2=5.80，P<0.05）。见表3。

表3 两组治疗效果比较[n（%）]

注：与对照组比较，*P<0.05

2.3 两组不良反应发生率

治疗期间研究组出现不良反应4例，其中恶心2例、头昏1例、多处皮疹1例，经对症处理后症状消失；对照组出现2例，均为恶心。两组比较差异无统计学意义（χ2=0.18，P>0.05）。

3 讨论

研究表明内毒素是脓毒症机体炎症反应的主要因素，内毒素作为强刺激因子，可刺激多种细胞及补体产生一系列炎症介质，这些炎性介质相互介导，形成炎症反应级联效应，爆发全身炎症反应综合征（SIRS），机体启动SIRS的同时，也启动了代偿性抗炎反应综合征（CARS），释放大量抗炎性因子，限制过度SIRS，保护机体免受炎症因子损害，维持机体稳定[6]。因此，脓毒症的本质是机体促炎介质和抗炎介质的消长[7]。研究发现炎性因子IL-6、IL-1β、IL-10与脓毒症的关系较密切。IL-6、IL-1β是由单核细胞和T淋巴细胞分泌的促炎症介质，可诱导T淋巴细胞分化、增殖和B淋巴细胞释放抗体，刺激炎症细胞在病变部位发生迁移、聚集及活化，从而启动炎症反应过程[8]，IL-1β还与所有的脓毒症症状和体征有关。IL-10是主要单核和T淋巴细胞分泌的抗炎症介质，可抑制其他炎性介质的合成与释放，减轻全身炎症反应程度[9]。

乌司他丁是一种Kunitz型丝氨酸蛋白水解酶抑制剂，可同时抑制多种水解酶的活性，从而减轻水解酶对正常组织器官的伤害，还能稳定溶酶体膜，抑制过量超氧化物产生及消除产生的超氧化物，抑制炎性介质的释放和改善机体免疫功能等[3，10]。施荣等[11]动物实验表明乌司他丁能下调脓毒症大鼠致炎因子TNF-α、IL-6水平，并对IL-10有一定上调作用，减轻组织器官炎症反应病理损害。张小红[12]研究也表明乌司他丁可抑制脓毒症患者炎症介质的释放，对血清PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平均有明显抑制作用，能缩短病程。本研究发现治疗1周后，研究组血清IL-6和IL-1β水平下降值和IL-10水平上升值明显大于对照组，其对脓毒症治疗的总有效率达90.91%，明显高于对照组，无明显药物不良反应，提示乌司他丁治疗脓毒症疗效显著，安全性较佳。其效果与抑制血清IL-6、IL-1β释放下调促炎因子和促进IL-10释放上调抗炎因子，使机体促炎和抗炎反应处于平衡状态有关，从而改善了病情。

总之，乌司他丁治疗脓毒症患者疗效显著，安全性佳，其效果与抑制脓毒症患者血清促炎因子IL-6、IL-1β的释放和促进抑炎因子IL-10的释放密切相关。

[参考文献]

[1] Liu X，Cheng J，Zheng X，et al. Targeting CpG DNA to screen and isolate anti-sepsis fraction and monomers from traditional Chinese herbs using affinity biosensor techn ology[J]. International Immunopharmacology，2009，9（9）：1021-1031.

[2] 刘慧，黄艳. 血必净注射液辅助治疗脓毒症的疗效观察[J]. 中国现代医学杂志，2012， 22（26）：109-112.

[3] 蒋国洪，冯旭明. 乌司他丁防治全身炎症反应综合征的研究进展[J]. 中国当代医药， 2010，17（17）：19-20.

[4] Levy MM，Fink MP，Marshall JC， et al. SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.

[5] 刘宝章. 乌司他丁治疗脓毒症 36例临床疗效观察[J]. 吉林医学，2010，31（4）：490-491.

[6] 钱小顺，李天志，王俊锋，等. 老年脓毒症患者细胞因子和皮质醇水平与预后的关系[J]. 中华老年多器官疾病杂志，2010，9（5）：412-413，416.

[7] 孔令杰，王新华，商娜，等. 糖皮质激素治疗严重脓毒症的临床疗效观察[J]. 临床急诊杂志，2012，13（2）：91-93.

[8] 蔡焕友. 乌司他丁对胆道感染中毒性休克患者肝肾功能及白细胞介素6和白细胞介素8水平的影响[J]. 中国药业，2011，20（5）：10-11.

[9] Rajan S，Vyas D，Clark AT，et al. Intestine-specific overexpression of IL-10 improves survival in polymicrobial sepsis[J]. Shock，2008，29（4）：483-489.

[10] 谭凯丽，金环，张晓琳. 乌司他丁的临床应用[J]. 中国药物与临床，2010，10（2）：186-187.

[11] 施荣，熊旭东，李淑芳. 乌司他丁调控脓毒症大鼠TNF-α与IL-6及IL-10水平的研究[J]. 抗感染药学，2009，6（1）：16-19.

[12] 张小红. 乌司他丁治疗脓毒症临床疗效观察[J]. 山东医药，2010，50（32）：61-62.

（收稿日期：2013-10-27）

乌司他丁是一种Kunitz型丝氨酸蛋白水解酶抑制剂，可同时抑制多种水解酶的活性，从而减轻水解酶对正常组织器官的伤害，还能稳定溶酶体膜，抑制过量超氧化物产生及消除产生的超氧化物，抑制炎性介质的释放和改善机体免疫功能等[3，10]。施荣等[11]动物实验表明乌司他丁能下调脓毒症大鼠致炎因子TNF-α、IL-6水平，并对IL-10有一定上调作用，减轻组织器官炎症反应病理损害。张小红[12]研究也表明乌司他丁可抑制脓毒症患者炎症介质的释放，对血清PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平均有明显抑制作用，能缩短病程。本研究发现治疗1周后，研究组血清IL-6和IL-1β水平下降值和IL-10水平上升值明显大于对照组，其对脓毒症治疗的总有效率达90.91%，明显高于对照组，无明显药物不良反应，提示乌司他丁治疗脓毒症疗效显著，安全性较佳。其效果与抑制血清IL-6、IL-1β释放下调促炎因子和促进IL-10释放上调抗炎因子，使机体促炎和抗炎反应处于平衡状态有关，从而改善了病情。

总之，乌司他丁治疗脓毒症患者疗效显著，安全性佳，其效果与抑制脓毒症患者血清促炎因子IL-6、IL-1β的释放和促进抑炎因子IL-10的释放密切相关。

[参考文献]

[1] Liu X，Cheng J，Zheng X，et al. Targeting CpG DNA to screen and isolate anti-sepsis fraction and monomers from traditional Chinese herbs using affinity biosensor techn ology[J]. International Immunopharmacology，2009，9（9）：1021-1031.

[2] 刘慧，黄艳. 血必净注射液辅助治疗脓毒症的疗效观察[J]. 中国现代医学杂志，2012， 22（26）：109-112.

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[12] 张小红. 乌司他丁治疗脓毒症临床疗效观察[J]. 山东医药，2010，50（32）：61-62.

（收稿日期：2013-10-27）

乌司他丁是一种Kunitz型丝氨酸蛋白水解酶抑制剂，可同时抑制多种水解酶的活性，从而减轻水解酶对正常组织器官的伤害，还能稳定溶酶体膜，抑制过量超氧化物产生及消除产生的超氧化物，抑制炎性介质的释放和改善机体免疫功能等[3，10]。施荣等[11]动物实验表明乌司他丁能下调脓毒症大鼠致炎因子TNF-α、IL-6水平，并对IL-10有一定上调作用，减轻组织器官炎症反应病理损害。张小红[12]研究也表明乌司他丁可抑制脓毒症患者炎症介质的释放，对血清PCT、CRP、TNF-α、IL-6水平均有明显抑制作用，能缩短病程。本研究发现治疗1周后，研究组血清IL-6和IL-1β水平下降值和IL-10水平上升值明显大于对照组，其对脓毒症治疗的总有效率达90.91%，明显高于对照组，无明显药物不良反应，提示乌司他丁治疗脓毒症疗效显著，安全性较佳。其效果与抑制血清IL-6、IL-1β释放下调促炎因子和促进IL-10释放上调抗炎因子，使机体促炎和抗炎反应处于平衡状态有关，从而改善了病情。

总之，乌司他丁治疗脓毒症患者疗效显著，安全性佳，其效果与抑制脓毒症患者血清促炎因子IL-6、IL-1β的释放和促进抑炎因子IL-10的释放密切相关。

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[2] 刘慧，黄艳. 血必净注射液辅助治疗脓毒症的疗效观察[J]. 中国现代医学杂志，2012， 22（26）：109-112.

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[5] 刘宝章. 乌司他丁治疗脓毒症 36例临床疗效观察[J]. 吉林医学，2010，31（4）：490-491.

[6] 钱小顺，李天志，王俊锋，等. 老年脓毒症患者细胞因子和皮质醇水平与预后的关系[J]. 中华老年多器官疾病杂志，2010，9（5）：412-413，416.

[7] 孔令杰，王新华，商娜，等. 糖皮质激素治疗严重脓毒症的临床疗效观察[J]. 临床急诊杂志，2012，13（2）：91-93.

[8] 蔡焕友. 乌司他丁对胆道感染中毒性休克患者肝肾功能及白细胞介素6和白细胞介素8水平的影响[J]. 中国药业，2011，20（5）：10-11.

[9] Rajan S，Vyas D，Clark AT，et al. Intestine-specific overexpression of IL-10 improves survival in polymicrobial sepsis[J]. Shock，2008，29（4）：483-489.

[10] 谭凯丽，金环，张晓琳. 乌司他丁的临床应用[J]. 中国药物与临床，2010，10（2）：186-187.

[11] 施荣，熊旭东，李淑芳. 乌司他丁调控脓毒症大鼠TNF-α与IL-6及IL-10水平的研究[J]. 抗感染药学，2009，6（1）：16-19.

[12] 张小红. 乌司他丁治疗脓毒症临床疗效观察[J]. 山东医药，2010，50（32）：61-62.

（收稿日期：2013-10-27）