氯米酚促排卵周期的特点和规律性再认识

张四友，郑家凤

（广东省佛山市第一人民医院妇产科，广东佛山 528000）

氯米酚（CC）促排卵的机理是作用于中枢下丘脑，竞争性结合下丘脑的雌激素受体，抑制了雌激素对下丘脑的负反馈作用，使循环中卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）水平增加，从而刺激了卵泡的生长。因为氯米酚与雌激素受体的竞争结合作用，在宫颈粘液及子宫内膜水平表现为宫颈粘液减少，相对粘稠，子宫内膜较薄［1］。虽然CC的应用已有50年，这么多年CC的治疗方案基本没太大变化。B超监测排卵［2－3］及CC周期注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）促排卵［4－5］都没有给这一方案带来很大的改进，CC促排卵仍然存在有较高排卵率但是妊娠率低的问题。本文通过总结比较自然周期和CC促排卵周期的相关指标，更深入地了解CC促排卵周期的特点和规律，以便更合理地应用CC，既为改善疗效提供依据，同时也促使我们去分析部分病例不孕的真正病因。

一、资料和方法

1．一般资料：我院生殖中心门诊近2年来最终通过监测排卵或促排卵指导性生活自然怀孕的不孕患者197例，已排除男方因素及输卵管因素。按促排卵方案分为CC组和自然周期（NC）组。CC组：共95例230个周期，其中排卵186周期，平均年龄（29．65±4．79）岁（21～42岁），平均不孕年限（2．29±1．43）年（1～6年）；NC：共102例230个周期，其中排卵190周期，平均年龄（30．04±5．52）岁（23～47岁），平均不孕年限（2．81±1．97）年（1～8年）。两组间年龄、不孕年限均无显著差异（P＞0．05）。

2．病例纳入标准：（1）CC组（186周期）：口服CC（未配用雌激素和HCG诱发排卵）后B超监测排卵均证实有优势卵泡（≥1．4cm）生长，且均未用HCG诱发排卵最终自然排卵；（2）NC组（190周期）：未加用任何促排卵药或HCG，B超监测排卵均证实有优势卵泡（≥1．4cm）生长并最终自然排卵。

二组患者均无子宫内膜诊刮史，排除先天性性腺发育不良，部分患者经人工周期调经治疗以达到CC促排卵用药指征。比较优势卵泡达2．0cm时和排卵前二个时间点子宫内膜厚度及宫颈粘液评分等指标。

3．CC促排卵方案：月经周期第5天开始每天服用50mgCC（高特制药，塞浦路斯），共5天，不加用其它雌激素和HCG或其它影响卵泡发育的药物，如溴隐亭、促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）等。

4．排卵监测方法和CC指征：月经周期第5天抽静脉血查性激素六项，排除明显激素指标异常者［FSH＞10U／L或睾酮（T）＞2．5nmol／L或泌乳素（PRL）＞2．73nmol／L］。符合条件者行自然周期监测，已证实有排卵障碍者下一周期用CC方案促排卵。月经周期第9～10天开始阴道B超监测卵泡大小、子宫内膜厚度，当有优势卵泡≥1．4cm后加测宫颈粘液评分和尿LH。尿LH测定使用SERATEC LH MAX测试板（SERATEC，德国），以反应线颜色等于或深于控制线为LH峰的出现；尿LH阳性的抽血查血雌二醇（E2）、孕酮（P）、LH。卵泡监测至优势卵泡消失确定为排卵；若优势卵泡＞3．0cm未消失且一周后空腹血P升高＞9．51nmol／L（3ng／ml）为卵泡未破裂黄素化（LUF）。

5．血LH水平测定：血LH水平利用电化学发光免疫分析技术通过电化学发光仪（Roche，瑞士）测定，血LH达基础值3倍以上或≥40U／L提示出现LH峰。

6．宫颈粘液评分：按照Insler宫颈粘液评分。评分：0～3分阴性，4～6分轻度，7～9分中度，10～12分接近排卵；≥9分为适宜怀孕条件［6］。

7．妊娠检验：排卵后14d行尿妊娠试验，阳性判定为生化妊娠；排卵后28d行阴道B超示宫腔内孕囊及原始心管搏动者为临床妊娠；宫内未见孕囊者为宫外孕；孕28周前胚胎丢失为流产。

8．统计学方法：妊娠率＝妊娠周期数／总周期数×100%；流产率＝（生化妊娠周期数＋流产周期数）／总妊娠周期数×100%；宫外孕率＝宫外孕周期数／总妊娠周期数×100%；活产率＝（单胎妊娠周期数＋双胎妊娠周期数）／总妊娠周期数×100%。采用SPSS13．0软件，计量资料以±s表示，采用t检验；率的比较采用Fisher确切概率法检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

二、结果

1．卵泡期长短比较：CC组和NC组卵泡期分别为（17．02±0．28）d和（16．32±0．26）d，无统计学差异（P＞0．05）。

2．排卵时优势卵泡比较：CC组排卵时优势卵泡普遍大于NC组（P＜0．05）（表1）。

表1 两组患者排卵时优势卵泡比较

3．排卵时不同大小优势卵泡的周期比率比较：CC组排卵时优势卵泡直径≤2．2cm者比例显著低于NC组（P＜0．01），而CC组排卵时优势卵泡直径＞2．2cm 者比例显著高于 NC组（P＜0．01）（表2）。

表2 两组患者排卵时不同大小优势卵泡的周期比率比较［n（%）］

4．不同时间点子宫内膜厚度和宫颈粘液评分的比较：在优势卵泡直径2．0cm时，CC组子宫内膜厚度≥8mm者和宫颈粘液≥9分的周期比率均低于NC组（P＜0．01）；而在排卵前再作比较时则无统计学差异（P＞0．05）（表3）。

表3 不同时间点子宫内膜厚度和宫颈粘液评分的比较［n（%）］

5．排卵前LH峰出现比率比较：CC组和NC组统计有优势卵泡发育≥1．4cm各230周期，其中最终确定排卵者分别为186周期（80．9%）和190周期（82．6%），无统计学差异（P＞0．05）；而在二组的排卵周期中，能监测到排卵前血LH峰的比率分别为93．5%和94．7%，无统计学差异（P＞0．05）。

6．两组治疗结局比较：CC组妊娠率为33．33%（62／186），其中2例生化妊娠，5例流产，2例宫外孕，5例双胎妊娠和48例单胎妊娠。NC组妊娠率为22．11%（42／190），其中1例生化妊娠，3例流产，38例单胎妊娠。CC组妊娠率显著高于NC组（P＜0．05），而流产率、宫外孕率和活产率的构成比较均无统计学差异（P＞0．05）（表4）。

表4 两组治疗结局的比较［n（%）］

三、讨论

CC作为临床上应用了几十年的一线促排卵药，因其安全、有效、方便、价廉而受到广泛欢迎，但同时又因为其在某些病例中疗效不满意而受到局限。提高CC疗效一方面在于病例和指征的选择，同时也在于我们对其作用特点和规律的把握。只有真正地洞察其促排卵作用的特点，才能更好地提高疗效，同时对无效者也能真正地去找寻病因而不被假象蒙蔽。

从本文的总结中，我们可以发现CC周期和自然周期卵泡发育的一些共同点和特异性。

1．卵泡成熟延迟：关于卵泡成熟延迟有二个概念，一个指时间上延迟，另一个指大小上延迟。从本文资料看出，NC组和CC组均未用HCG或其它诱发卵泡成熟的促排卵药（如GnRH-a），且二组的卵泡期长短无显著性差异，说明不是时间上延迟；从CC组排卵时优势卵泡直径更大，说明CC组卵泡成熟延迟是大小的延迟。

从排卵时优势卵泡直径大小可明显看出，无论是从平均值还是大卵泡排卵周期的比率，CC组与自然周期组都有显著差异，说明CC组卵泡只有生长到更大时才自然成熟并排出。这就提示我们，在CC促排周期中，卵泡生长速度会更快，而我们不能单凭卵泡大小去判断其是否成熟，避免过早用一些药物如HCG干扰卵泡的生长发育过程。

2．关于CC的自身抗雌激素作用：CC的作用机理在于其在中枢与雌激素受体（ER）的竞争性结合抑制了雌激素对中枢的负反馈，从而诱导FSH水平升高而促卵泡生长发育。但其在外周与ER的结合特别是在宫颈和宫内膜部位，则表现为宫颈粘液评分降低和宫内膜厚度受限，从而可能导致妊娠率降低。其实这是基于一种传统认识，即：优势卵泡发育到平均2cm左右已成熟，若超过2．2cm或更大的卵泡可能是无效的（无受精能力）。而事实是，CC周期卵泡可以发展到更大才成熟，且能自然排卵并受精妊娠（最大3cm才排）［7］。若不是仅在优势卵泡达2cm时去判断，而是在卵泡自然成熟的排卵前再去评定，就会得出不同的结论。本文资料就证明：优势卵泡2cm时去比较NC组和CC组子宫内膜厚度和宫颈粘液评分，CC组明显受影响；但在排卵前再比较二项指标，则组间无显著差异。这从另一个角度也证明CC组卵泡只是成熟延迟，但并不影响排卵前的子宫内膜厚度和宫颈粘液评分。

这也提示我们，CC的高排卵率和低妊娠率与其对子宫内膜厚度和宫颈粘液评分的影响无关，而应另外寻找更深层次的不孕原因（个体化）；在CC促排方案中添加雌激素并非必要。

3．关于排卵前HCG使用：传统观念认为CC有抑制垂体正反馈作用，导致LH峰缺失，所以多数要加用HCG诱发排卵［8］。从本文资料看出，若有优势卵泡生长到≥1．4cm则CC周期自然排卵率为80．9%（186／230），自然周期为82．6%（190／230）。证明绝大部分并不需要加用HCG等诱发排卵的药物。若加用HCG并不能提高排卵率，相反，由于人为干扰了卵泡生长发育过程，反而可能影响妊娠率。

4．CC周期妊娠结局：本文结果显示，CC周期自然同房妊娠率可达33．33%，较自然周期妊娠率有明显提高，且与一些微剌激方案行IVF-ET周期妊娠率接近［9，10］。而且CC组和NC组在流产率、宫外孕率和活产率的构成比较均无统计学差异。所以只要指征掌握得当，真正按照卵泡生长发育规律指导，临床效果还是相当满意的。

综上，CC是一种临床上常用的、有效的、安全的、价廉的促排卵药，其卵泡生长发育的特点是生长速度更快、长到更大才成熟、多数能自然排卵、卵泡成熟排卵前并未影响宫颈粘液评分和子宫内膜厚度，妊娠率满意。所以对CC周期未妊娠者应另外寻找更深层次的不孕原因。

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