细菌3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢的研究进展

包永明 ， 王天琪， 姬芳玲

(大连理工大学 生命科学与技术学院，辽宁 大连 116024)

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细菌3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢的研究进展

包永明 ， 王天琪， 姬芳玲

(大连理工大学 生命科学与技术学院，辽宁 大连 116024)

3-羟基丁酮及氧化还原产物是重要的4碳平台化合物，以糖质原料为底物的生物法制备是当今研究与生产的主流。介绍了3-羟基丁酮及氧化还原产物2,3-丁二醇、丁二酮产生的主要细菌，这些细菌积累3-羟基丁酮及氧化还原产物的代谢途径，主要的代谢及调控方式，代谢关键酶：乙酰乳酸合成酶、α-乙酰乳酸脱羧酶、2,3-丁二醇脱氢酶的结构与功能等国内外研究进展；并对3-羟基丁酮及氧化还原产物细菌代谢、发酵制备的未来研究提出了展望。

3-羟基丁酮；2,3-丁二醇；丁二酮；α-乙酰乳酸合成酶；α-乙酰乳酸脱羧酶；2,3-丁二醇脱氢酶

3-羟基丁酮(乙偶姻，acetoin, AC)，还原产物2,3-丁二醇(2,3-butanediol, BD)，氧化产物丁二酮(双乙酰，diacetyl, DA)，作为糖代谢的副产物，广泛存在于植物和微生物中。这三种化合物在食品、化妆品、燃料、航空、航天和制药领域具有重要应用[1-2]。其中，乙偶姻更是被美国能源部列为优先开发的平台化合物并广泛应用于制药、化工等领域；2,3-丁二醇也是一种重要的四碳平台化合物，不仅自身可以作为单体用来合成聚酯和聚氨酯等高分子材料，也是1,3-丁二烯、甲乙酮等重要化工工业原料的前体物质，同时，2,3-丁二醇也是双乙酰、二乙酸-2,3-丁二醇酯等食品风味剂的重要原料；丁二酮具有很强的奶油香味，当丁二酮质量浓度达到1 mg/kg时，人们就能感受到牛奶的特有香味；在乳发酵制品的滋味与香味中，丁二酮被认为是起作用的重要化合物之一[3]；丁二酮是食品、化妆品、烟草等行业的重要香料物质。目前，3-羟基丁酮、2,3-丁二醇、丁二酮主要是化学法合成，2,3-丁二醇部分实现微生物发酵法生产，丁二酮的高端产品市场供应则是天然产物提取；但是由于原料来源、成本、环境污染和食品安全等问题，以及需求的不断扩大，已不能满足市场的要求。用生物法以糖质原料为底物制备3-羟基丁酮、2,3-丁二醇和丁二酮，符合原料来源丰富、生产条件温和、环境友好和绿色化工的要求，受到了广泛的关注。微生物3-羟基丁酮及氧化还原产物的代谢研究已成为国内外工业生物技术领域研究的热点之一。

1 细菌3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢的细菌种类

多数细菌能产生3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢。Juni[4]报道了产气杆菌中乙偶姻的代谢。Godtfredsen[5]通过对来源于16科、34属、79种的325个菌株进行研究发现，至少有11科、20属、40种的细菌具有3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢关键酶α-乙酰脱羧酶活性。目前，常见的3-羟基丁酮及氧化还原产物产生细菌主要有芽胞杆菌属，如枯草芽胞杆菌(Bacillussubtilis)、解淀粉芽胞杆菌(Bacillusamyloliquefaciens)；类芽胞杆菌属，如多粘类芽胞杆菌(Paenibacilluspoymyxa)；乳球菌属，如乳酸乳球菌(Lactococuslactis)；肠杆菌属，包括产气肠杆菌(Enterococusaerogenes)、粪肠杆菌(Enterococusfaecalis)；克雷伯氏菌属，如肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)；沙雷氏菌属，如粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)等。

大多数菌株代谢中3-羟基丁酮是作为2,3-丁二醇的副产物而存在的，但是丁二酮产量极低，如欧阳平凯院士领导的研究团队以产酸克雷伯氏菌(KlebsiellaoxytocaME-UD-3)为发酵菌株，2,3-丁二醇的积累量达到127.9 g/L[6]。许平教授以肺炎克雷伯氏菌(KlebsiellapneumoniaeSDM)为生产菌，2,3-丁二醇产量达到150 g/L[7]。饶志明教授课题组从自然界中筛选得到的解淀粉芽胞杆菌(BacillusamyloliquefaciensB10-127)，2,3-丁二醇产量达到92.3 g/L[8]。吴敬教授以解淀粉芽胞杆菌(BacillusamyloliquefaciensFMME044)为生产菌，3-羟基丁酮产量达到51.2 g/L[9]。魏东芝教授以粘质沙雷氏菌(SerratiamarcescensH32)为生产菌，通过辅因子工程过表达NADH氧化酶，3-羟基丁酮产量达到75.2 g/L[10]。作者课题组以产气杆菌(EnterobacteraerogenesCICC 10293)为出发菌株，采用紫外线诱变，并结合亮氨酸平皿和丁二酮平皿筛选方法，获得了耐高浓度底物-葡萄糖的高产丁二酮突变菌株，5 L发酵罐批式发酵，丁二酮产量达到1.35 g/L[11]。

2 细菌3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢途径

以葡萄糖为底物，3-羟基丁酮及氧化还原产物形成的代谢途径(图1)，得到大多数学者的认可。葡萄糖经过EMP途径形成重要中间代谢产物丙酮酸，在复合丙酮酸脱氢酶作用下形成乙酰-CoA，2分子丙酮酸，在α-乙酰乳酸合成酶(Acetolactatesynthase，ALS)作用下合成(S)-α-乙酰乳酸，α-乙酰乳酸在酸性条件下，非酶自然氧化脱羧生成丁二酮[12]，丁二酮又可在双乙酰还原酶(Diacetyl/acetoin reductase，AR)作用下还原为(S)-乙偶姻，(S)-乙偶姻进一步还原为(S,S)-或meso-2，3-丁二醇[13]；(S)-α-乙酰乳酸也由α-乙酰乳酸脱羧酶(Acetolactate decarboxylase，ALDC)催化直接脱羧产生(R)-乙偶姻，再经还原酶作用形成(R,R)-或meso-2，3-丁二醇[14]。

3 细菌3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢的调控

细菌的中心代谢途径，包括糖酵解途径(EMP)，磷酸戊糖途径(HMP)，TCA循环、溢流代谢途径和呼吸链。葡萄糖是细菌代谢最适底物，常以6-磷酸葡萄糖或葡萄糖的形式进入细胞内，通过EMP途径和PPP途径进行分解代谢。通过EMP途径生成丙酮酸，然后进入TCA循环分解成CO2，这一过程的中间代谢产物是细菌初级代谢合成自身物质的主要前体化合物；EMP和TCA循环生成的NADH进入呼吸链，通过氧化磷酸化产生ATP，这是细菌能量产生的主要方式。通过HMP途径形成NADPH，是由细菌初级代谢合成自身物质的前体物质-还原力保障的。过量的丙酮酸则通过乙酰CoA进入溢流代谢，生成乙酸、乳酸、乙偶姻、2,3-丁二醇和丁二酮等物质。

图1 3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢途径Fig.1 Acetoin, Butanediol and diacetyl metabolic pathway

细菌3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢具有重要的生理意义，首先，可以维持胞内pH稳定，在酸性环境下，细菌为避免丙酮酸和乙酸等酸性产物在胞内的过量积累，激活或提高乙酰乳酸合成酶和乙酰乳酸脱羧酶两个关键酶活力，将丙酮酸转化为乙偶姻及氧化还原产物[15]，也避免了菌体的过早衰亡。其次，当葡萄糖等碳源物质耗尽后，乙偶姻、2,3-丁二醇可以作为替代的能源或碳源，来维持自身的新陈代谢[16]。第三，乙偶姻及氧化还原产物之间的相互转化是和NAD与NADH之间的转化相偶联的，因此，乙偶姻、2,3-丁二醇、丁二酮代谢途径也是维持细菌体内NAD/NADH的平衡方式[17]。

细菌3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢的3个关键酶包括α-乙酰乳酸合成酶(α-acetoactate synthase, ALS)、α-乙酰乳酸脱羧酶(α-acetoactate decarboxylase, ALDC)和2,3-丁二醇脱氢酶(2,3-butanediol dehydrogenase, BDH)。通常，3个基因位于同一操纵子budABC区域内，如产气肠杆菌和肺炎克雷伯氏菌等；而枯草芽胞杆菌中编码BDH的基因bdhA位于alsSD操纵子之外，在恶臭假单胞菌中，bdh位于aco操纵子内[18]。ALS是细菌3-羟基丁酮及氧化还原产物形成的关键酶，过表达ALS可显著提高乙偶姻和2,3-丁二醇产量和转化率[19]；而丁二酮高产突变菌株，ALS活性也显著提高[11]。近年来越来越多的研究表明，由α-乙酰乳酸非酶自然氧化脱羧生成双乙酰的途径在乳球菌中占主导地位[20]；同时α-乙酰乳酸脱羧酶失活，丁二酮产量得到提高[21]。

溶氧是乙偶姻及氧化还原产物发酵的最重要控制参数，它控制碳代谢流分配，影响产物的转化率和产量。Nakashimada等[22]考察溶氧对2,3-丁二醇发酵的影响，发现在较低通风量条件下(小于400 mL/min)，主要产物是2,3-丁二醇；当风速从400 mL/min提高到500 mL/min时，2,3-丁二醇的生成量迅速下降，乙偶姻成为主要产物；同时，增加氧气的供给会降低产物meso-2,3-丁二醇的比例，而显著增加D型2,3-丁二醇的比例。即高溶氧条件下，乙偶姻/2,3-丁二醇发酵，产物主要是乙偶姻；而溶氧较低的情况下，2,3-丁二醇则是主要产物。

4 细菌3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢的关键酶

细菌3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢的关键酶包含ALS、ALDC和2,3-丁二醇脱氢酶(2,3-butanediol dehydrogenase, BDH)，也称双乙酰还原酶(Diacetyl/acetoin reductase，AR)。其中，2,3-BDH催化了这3种代谢产物之间的NAD+/NADH依赖的氧化还原反应，具有底物和产物手性选择性。

ALS是3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢的关键酶，来源于不同细菌酶，虽然ALS的氨基酸组成及同源性差异较大，大多数氨基酸序列已解析；未来研究将集中于ALS的催化机制，为提高酶对丙酮酸亲和力的理性进化奠定基础。

ALDC也是乙偶姻、2,3-丁二醇合成的关键酶。来源于产气杆菌的ALDC有260个氨基酸残基组成。来源于Bacillusbrevis与Staphylcoccusaureus的ALDC晶体结构已被解析[23-24]，B.brevisALDC和S.aureusALDC的氨基酸序列相似度为38%；ALDC是一种金属蛋白酶，由2个完全相同的亚基组成，每个亚基的N端区域有一个7股β-折叠，2个亚基并排就形成了14股β-折叠。C端区域有一个由6股反向平行的β-折叠形成的筒形结构，活性位点位于2个亚基的交界处，由C端3个保守的His(194、196、207)和Glu(253)结合一个Zn2+组成，其附近有3个同样保守的Thr58、Arg145和Glu65，它们可能在催化或稳定中间体方面发挥一定作用。

ALDC具有一种很特殊的催化功能，它能作用于乙酰乳酸的两种光学对映体，ALDC首先选择(S)-乙酰乳酸进行脱羧，形成中间体烯二醇[25]；随后，脱去羧基的C原子发生质子化，导致构型反转，并得到产物(R)-乙偶姻[26]；在S型底物基本反应完全时，(R)-乙酰乳酸发生消旋，先转化为(S)-乙酰乳酸，再经脱羧酶作用生成(R)-乙偶姻[27]。

生物法生产AC和BD的研究发现，不同的菌株发酵一般会得到BD三种构型中的两种，同时得到两种构型的AC[2](图2)，主要原因是由于对2,3-丁二醇脱氢酶如何识别底物和区分手性底物的分子机理尚不明确。肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae)和产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)发酵主要产meso-BD，还有少部分的(2S,3S)-BD；多粘类芽胞杆菌(Paenibacilluspolymyxa)发酵主要产(2R,3R)-BD，还有少部分meso-BD[15]。

图2 BD、AC的同分异构体及DA的结构式Fig.2 BD, AC structural isomer and DA structural formula

根据BDH(AR)对底物和产物的立体选择性，可以把其分为至少3种类型包括[28]：第一，(2S,3S)-BDH，催化(2S,3S)-BD与(3S)-AC之间的转化；第二，R,R-BDH催化(2R,3R)-BD与(3R)-AC之间的转化；第三，meso-BDH催化meso-BD与(3R)-AC之间的转化。来源于K.pneumoniaeIAM 1063(PDB ID: 1geg)[29]的meso-BDH和来源于解糖短杆菌(BrevibacteriumsaccharolyticumC-1012)(PDB ID: 3a28)[30]的S,S-/L-BDH的晶体结构已经被报道。这2种酶拥有50%的同源性序列，属于短链脱氢酶/还原酶(SDR)家族[31]。S,S-BDH和meso-BDH同抑制剂的晶体结构表明，巯基乙醇(2-mercaptoethano,ME)作为S,S-BDH的抑制剂在晶体结构中采用了不同的结合方式；它们的整体结构和辅酶因子结合的模式相似，这意味着它们可能具有相似的催化机制。然而，催化口袋中底物C3手性碳原子的取向不同，很可能导致了meso-BDH和S,S-BDH识别不同的非对映体。因此，底物结合位点处拓扑结构的不同可能形成了BDH对底物的立体选择性[32]。

AC和DA之间的转化，AR(BDH)通常催化DA向AC转化，产物为S-AC，不能催化AC向DA转化。我们对筛选得到的乙偶姻发酵枯草芽胞杆菌菌株的关键酶活性分析发现，BDH不能催化BD和AC、AC和DA的转化，与来源于产气杆菌的BDH比较，发现一个氨基酸发生突变。因而，AR(BDH)催化反应机理的解析，有助于乙偶姻及氧化还原产物生产菌株的定向育种及代谢控制发酵。

5 展 望

3-羟基丁酮及氧化还原产物作为重要的4碳平台化合物，以糖质原料为原料通过微生物，特别是细菌发酵，将是国内外工业生物技术领域研究的热点之一。

由于克雷伯氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属的菌株可能存在条件致病，从生物安全出发，芽胞杆菌、类芽胞杆菌和乳酸杆菌是乙偶姻及氧化还原产物未来工业化生产研究的主要菌株。

随着乙偶姻及氧化还原产物产生细菌基因组学研究的完成，代谢网络的构建、基于细菌生理及微环境变化的代谢组学研究是发酵工程的研究热点，是乙偶姻及氧化还原产物代谢控制发酵的前提基础；这些研究内容包括细菌中丁二酮非酶氧化形成的机理，枯草芽胞杆菌很少形成丁二酮的原因，以丁二酮、3-羟基丁酮和2,3-丁二醇的代谢趋势、代谢速率为主线，分析发酵各阶段菌体细胞形态、NAD(P)H、NAD(P)+、细胞内活性氧、跨膜电势以及ATP、ADP、AMP的含量，以能荷方程计算细胞能荷水平，建立细胞外在和内在生理状态与产物转化过程的相互关系；以枯草芽胞杆菌、类芽胞杆菌、乳球菌菌体生长和生理变化为研究对象，综合分析菌体各生理指标随菌体代谢微环境条件：溶氧、pH与氧化还原电位(ORP)的变化规律，建立细胞各生理状态、细胞代谢网络与产物转化过程的相互关系；发现生理调控和分子修饰等代谢控制方法，确定发酵过程微环境调控策略，定向改造、理性设计基因工程菌株。

3-羟基丁酮及氧化还原产物代谢的关键酶ALS、ALDC、BDH结构与功能，催化机理研究，有助于从分子水平实现定向改造菌株、理性设计基因工程菌株，实现代谢控制发酵。

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ProgressofAcetoinanditsRedoxProductMetabolisminBacteria

BAO Yong-ming, WANG Tian-qi, JI Fang-ling

(Schooloflifescienceandbiotechnology,Dalianuniversityoftechnology,DalianLiaoning, 116024)

Acetoin and its redox product, important C4 precursorcompounds, which produced by microbe transformation with sugariness would be the main trend. In this paper, the species and strains accumulating acetoin, 2,3-butanediol and diacetyl was summarized and classed. The research progress of metabolic pathway, regulation and control for acetoin and its redox product was also reported. Meanwhile, the structure and function relationship of three key enzyme for the metabolites, α-acetoactate synthase, α-acetoactate decarboxylase and 2,3-butanediol dehydrogenase was concluded, and the further research and fermentation aspect for acetoin and its redox product metabolism in bacteria was proposed.

Acetoin; 2, 3-butanediol; diacetyl; α-acetoactate synthase; α-acetoactate decarboxylase; 2, 3-butanediol dehydrogenase

国家973项目(2009CB724700)

包永明 男，博士，教授，博士生导师。主要研究方向为蛋白质及酶工程、生物催化与转化、药物化学及药理。

Tel: 0411-84706344， E-mail: biosci@dlut.edu.cn

2014-08-05；

2014-08-10

Q93

A

1005-7021(2014)04-0001-06

10.3969/j.issn.1005-7021.2014.04.001

包永明，男，博士，教授，博士生导师，大连理工大学生命科学与技术学院副院长；辽宁省高等学校生物工程类教学指导委员会委员、秘书长；辽宁省微生物学会常务理事；辽宁省生物技术协会常务理事，专家委员会委员；辽宁省食品科学与技术学会副秘书长、常务理事；辽宁省细胞生物学会理事；辽宁省生物化学学会理事；辽宁省水产学会水产品加工专业委员会委员；大连市食品行业协会专家委员会委员。1986年毕业于大连轻工业学院，1991年获发酵工程专业硕士学位，2006年获生物化工博士学位。2006年3月至2007年8月在美国New England Biolabs 访问学习。主要研究方为向蛋白质及酶工程、生物催化与转化、药物化学及药理。讲授本科课程为微生物学药物设计与筛选，研究生课程为高等生物化学、微生物生理学及代谢调控、蛋白质工程。研究成果获辽宁省科技进步三等奖1项，大连市科技进步一等奖1项，大连市自然科学优秀论文一等奖1项；获得国家发明专利2项，申请国家发明专利4项。近年来发表学术论文100余篇，SCI收录65篇。