胰岛β细胞功能衰退之谜？——内质网应激在β细胞功能衰退中的作用

解放军总医院内分泌科 母义明

胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能障碍是2型糖尿病(T2DM)的两大发病机制[1]。研究显示，胰岛素抵抗早期即可发生，与非肥胖的正常糖耐量(NGT)者相比，肥胖的NGT者的胰岛素敏感性已经下降了29%，肥胖的葡萄糖耐量异常(IGT)者的胰岛素敏感性进一步下降28%，而β细胞功能衰退的发生及速度则决定了糖尿病的发病及进程[2]。因此，胰岛素抵抗可能是T2DM发生的始动因素，当胰岛β细胞功能不能继续代偿胰岛素生理需求时血糖开始升高，最终进展为糖尿病[3]，其中胰岛素的早相分泌丧失发生较早，而各种因素所导致的胰岛β细胞数量减少及功能紊乱是糖尿病致病机制的核心[4]。

胰岛β细胞衰退的揭秘

2013年第49届欧洲糖尿病研究学会(EASD)学术年会上将第48 届Minkowski奖授予来自比利时布鲁塞尔大学(ULB)伊拉斯姆斯医院的Miriam Cnop教授，以表彰她长期致力于β细胞功能基础研究的巨大贡献。

Miriam Cnop教授的研究小组一直关注胰岛β细胞及凋亡在单基因糖尿病及T2DM发病中的作用，阐明了游离脂肪酸(free fatty acid，FFA)诱导β细胞凋亡的信号转导通路，发现内质网(endoplasmic reticulum，ER)应激在FFA诱导的β细胞凋亡中发挥了重要作用，并积极寻找能保护β细胞的治疗靶标及干预策略。

1.T2DM的一级亲属早期即存在胰岛β细胞功能的减退

Cnop等[5]研究在33名T2DM患者的非糖尿病一级亲属中连续7年采用静脉及口服葡萄糖耐量试验观察其胰岛素敏感性(insulin sensitivity，SI)、β细胞功能、葡萄糖自身代谢效应(glucose effectiveness，Sg)及葡萄糖耐量情况，结果显示受试者的体重和腹围虽然逐渐增加，但其SI、葡萄糖刺激后急性胰岛素反应(AIRg)、Sg并未见显著变化。……