水杨酸类酪氨酸蛋白磷酸酯酶1B抑制剂的分子对接和三维定量构效关系研究

黄文文,毕 毅,陈蒙蒙,夏国祥,张振磊

(烟台大学药学院,山东 烟台 264005)

酪氨酸蛋白磷酸酯酶(PTPs)是在细胞信号传导过程中起重要作用的一大类酶,PTPs根据其在细胞中的位置可分为以PTP1B、SHP-2为代表的胞内PTP和以CD45、PTP-α为代表的受体样PTP[1]．PTPs主要通过催化酪氨酸残基的去磷酸化参与调节细胞的生理功能,如生长、有丝分裂、胞间联系、新陈代谢、基因转录和细胞的免疫反应等,而PTPs催化活性的失常将引起酪氨酸磷酸化水平失常,导致许多信号的传导失调,最终有可能引起包括癌症、糖尿病、肥胖症、骨质疏松症等多种疾病[2]．目前为止,研究最深入的是PTP1B,其调节的失常会导致糖尿病的发生．研究表明,胰岛素与受体结合后,受体会发生磷酸化,进而引起细胞内一系列级连反应,从而将信号传入胞内产生生理效应．PTPlB通过催化磷酸化胰岛素受体的去磷酸化阻碍这个过程的进行,从而造成胰岛素拮抗现象[3],而胰岛素拮抗能造成糖尿病的发生[4-5]．PTP1B抑制剂的研究开发,对糖尿病的治疗具有重大意义．

目前,PTP1B抑制剂按照结构分类主要有N-草酰胺苯甲酰类,取代苯乙酮类,二氟酯甲基磷酯类,唑类,噻吩类,水杨酸类,拟肽类等[2,6-8]．本文主要以水杨酸类PTP1B抑制剂为研究对象,首先对文献[9]中的水杨酸类PTP1B抑制剂进行分子对接研究,预测抑制剂与受体酶的结合模式后,运用Topomer CoMFA进行三维定量构效关系研究,得到优选模型,为今后新型水杨酸类PTP1B抑制剂的设计提供模型参考．分析这类化合物的结构……