CXCR7和MMPs与胶质瘤关系研究进展

张贺军 朱 军

(河北联合大学附属医院神经外科 河北唐山 063000)

胶质瘤是临床上最常见最具侵袭性的颅内肿瘤，具体发生机制不清，传统的治疗方法效果不佳。国内外除手术外，行放、化疗、中医药等治疗，虽然大大提高了患者的生存率，但效果不是特别理想。近年来随着分子病理学的发展，对胶质瘤细胞的表面受体、趋化因子、生长因子、癌基因、抑癌基因等的变化及其引起的信号转导和效应都有了进一步的认识，越来越多的研究表明，趋化因子及基质金属蛋白酶在胶质瘤的发生和发展过程中发挥着重要的作用，其中趋化因子受体CXCR7及其配体CXCL12与胶质瘤的发生发展存在密切关系，以及基质金属蛋白酶与胶质瘤的发生发展存在密切关系，在胶质瘤的发生发展过程中趋化因子又与基质金属蛋白酶存在一定关系。下面就CXCR7、MMPs与胶质瘤的血管生成、增殖与侵润、及抑制胶质瘤细胞的凋亡和治疗方面的研究进展做一综述。

1 趋化因子受体CXCR7与MMPs的一般概述

1.1 概述 2001年 M uller等[1]报道，人乳腺癌细胞系和组织中均有高表达的趋化因子受体CXCR4，并且认为CXCR4是CXCL12的唯一受体，但是近年Balabanian等[2]证实了CXCR7是CXCLl2，第二个趋化因子受体。CXCR7由362个氨基酸组成，表达高度保守，基因位于人类染色体2q37上，CXCR7虽与大多数趋化因子受体有高度的同源性并且具有其他趋化因子受体同样的配基结合位点，但与通常所见的趋化因子受体活化后所介导的钙离子内流及趋化反应中不发挥作用，但为CXCR4的阳性细胞的定向迁移创造浓度梯度[2]。最近的研究表明CXCR7能与CXCR4形成二聚体，从而在与CXCL12结合的G蛋白偶联通路上起作用[3]。CXCL12、CXCR7这一生物学功能具有参加胚胎发育、介导免疫及炎症反应、调节细胞迁移参与恶性肿瘤的浸润和转移等作用。

1.2 基质金属蛋白酶(Matrix metalloproteinases，MMPs)[4]是一类锌离子依赖的蛋白水解酶，现发现该家族至少包含26个成员。根据其底物的特异性，可将MMPs分为5大类:①间质胶原酶(MMP－1，－8，－13);②IV 型胶原酶(MMP－2，－9)或称明胶酶(明胶酶－A，－B);③间质溶解素(MMP－3，－10，－11)和MMP－7，MMP－12;④膜型基质蛋白酶(MT－MMP)(MMP－14，－15，－16，－17);⑤其他(MMP－18/19，－20)其家族成员具有相似的结构，一般有5个功能不同的结构域组成:①疏水信号肽序列;②前肽区，主要作用是保持酶原的稳定。当该区域被外源性酶切断后，MMPs酶被激活;③催化活性区，有锌离子结合位点，对酶催化作用的发挥至关重要;④富含脯氨酸的铰链区;⑤羧基末端区，与酶的底物特异性有关。虽然其家族成员有相似结构，但各有其特点。

2 趋化因子受体CXCR7及MMPs在胶质瘤细胞增殖中的作用

2.1 趋化因子受体CXCR7 可能通过上调Bub1、Cdc29、Ccnb1等调控细胞周期的相关基因的表达水平来促进肿瘤细胞的增值[5]。还能调控与肿瘤细胞增殖与侵袭有关的细胞黏附分子的纤维连接蛋白、钙粘蛋白11、CD44、基质金属蛋白酶(MMPs)及涉及信号转导通路的TGF－β1等的关信号分子的表达[6]。董超等[7]通过RNA干预下调CD44在胶质瘤细胞U87中的表达，发现CD44的表达抑制胶质瘤的增殖。Meijer J等[8]研究证实CXCR7促进体外培养的乳腺癌及结肠癌细胞的增值。Chiara[9]等证实了CXCR7在体外胶质瘤细胞中过表达，并且应用其阻滞剂干扰时，胶质瘤细胞增殖明显减缓，Kirsten等[10]在大鼠C6的胶质瘤模型中发现CXCR7与CXCL12能使胶质瘤细胞增殖并抗细胞凋亡。进一步证明CXCR7在胶质瘤的增生中发挥作用。

2.2 MMPs 既能酶解各种不同的底物，又能招募促进生长的因子。MMPs具有酶解肝素结合表皮生长因子(HB－EGF)形成生物活性裂解体的功能，并通过激活EGFR通路而促进细胞生长。Miyamoto等[11]在结肠癌细胞TH29与MMP－7的研究中证实了这一点。Joji J[12]在研究恶性黑色素瘤生长时发现，MMP－1能催化产生转化生长因子－β(TGF－β)而刺激恶性黑色素瘤的生长，提示MMPs在恶性肿瘤演变中、能促进肿瘤细胞生长。研究表明MMP－9能激活WNT信号途径促进细胞增殖。近几年MMPs在人脑胶质瘤的方面研究也取得了较大的进展，广泛查阅文献(MMP－1、－2、－3、－7、－9、－11、－14、－19)在人脑胶质瘤方面都过表达，并且随着胶质瘤等级正相关。最近MMP－1、MMP－11、MMP－19也引起了医学界的广泛关注。Jelena等[13]通过RT－PCR、Western blotting及免疫组化方法在不同胶质瘤中进行检测发现，三者都在胶质瘤中过表达，MMP－11主要表达在血管周围的巨噬细胞及内皮细胞中，而MMP－1及MMP－19表达在肿瘤细胞的胞浆中。他们又指出虽然MMP－9在胶质瘤细胞的表达中更强烈，但是MMP－1、MMP－11、MMP－19与胶质瘤的形成也密切相关。尤其是MMP－11与肿瘤的侵袭有着密切的关系，可能成为今后治疗胶质瘤的靶点。可见MMPs家族在胶质瘤的细胞增生中发挥巨大的作用。

3 CXCR7及MMPs抑制胶质瘤细胞的凋亡及促进胶质瘤细胞的血管生成

3.1 趋化因子受体CXCR7 参与包括心脏与神经的发育、干细胞运动、血管形成、凋亡及肿瘤发生的调控过程。研究发现CXCR7能够激活AKT信号通路抑制肿瘤细胞的凋亡，增强肿瘤细胞的存活能力。Wang[6]等研究发现，CXCR7蛋白只在肿瘤相关血管中表达。其机制可能是通过调控血管内皮生长因子及IL－8的表达来促进血管生长。这些均表明CXCR7与肿瘤的血管增生有关。Raggo[14]等经过动物实验证实CXCR7能促进肿瘤增殖这一观点。2010年Kirsten[15]等人通过动物模型证实CXCR4及CXCR7在胶质瘤中过表达，其中CXCR7在高级别的胶质瘤中的阳性表达率更高，他们还通过多种实验证实CXCR7的拮抗剂CCX733能抑制胶质瘤血管的增殖及加速肿瘤细胞的凋亡。Shingo[16]研究表明CXCR7的过度表达可刺激血管增殖。众所周知，VEGF与内皮细胞的增殖和新生血管的生成存在密切关系，VEGF通过一系列的反应刺激内皮细胞金属蛋白酶和间质胶原酶的产生，促进内皮细胞迁移，侵入胶原中，进而形成新生血管。VEGF也是人脑胶质瘤中重要的血管生成因子，因此研制出CXCR7的抑制剂，可能成为治疗胶质瘤的新途径。

3.2 MMPs 在抑制肿瘤细胞的凋亡及促进肿瘤细胞的血管生成中发挥重要作用。肿瘤细胞的无限生长是肿瘤细胞凋亡受抑制的结果。研究表明脑胶质瘤与PKC/p53[17]、caspase3及细胞色素C[18]等存在密切关系。可见MMPs与肿瘤的发生、发展存在密切关系。众所周知，VEGF能促进血管的生成，可以抑制肿瘤的免疫应答，在许多肿瘤中过表达。赵永峰等[19]在研究MMP－2、VEGF与脑胶质瘤恶性程度相关性时发现，VEGF在脑胶质瘤中阳性染色主要集中在血管内皮细胞和肿瘤周边、缺血坏死区的肿瘤细胞中，并且与肿瘤的恶性程度正相关，MMP－2也与肿瘤的恶性程度正相关，MMP－2与VEFF也有相关性。刘琦等[20]发现MMP－2、MMP－9表达胶质瘤细胞胞浆和增生的血管内皮细胞，在瘤细胞侵袭边缘分布尤为密集。进一步证明了MMPs与胶质瘤的新生血管生成及侵袭性密切相关。

4 展望

研究证明，作为CXCL12又一受体的CXCR7在肿瘤的发生、发展中也发挥了重要作用。目前阻断CXCL12/CXCR7生物轴可抑制肿瘤生长及减少其转移在许多体外实验中也被证实。Kirsten等证实了体外干扰CXCL12/CXCR7生物轴时，C6胶质瘤细胞增殖减缓，进一步说明研制出拮抗CXCR7的新药，或许能成为治疗胶质瘤的新方向;20世纪80年代人们开始对金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitors of metallproteinase TIMPs)家族进行研究，到目前为止已有天然TIMPs和人工合成TIMPs两种MMP抑制物。然而天然制剂不能大量生产，所以人工合成TIMPs成为研究的焦点，目前已经有多种TIMPs的制剂。在临床应用中取得了一定的进展。但其有选择性差及停药后易复发的特点，故期待进一步研究。目前合成的MMs抑制剂已有10余种，最具有代表性的有第一代合成抑制剂巴马司他和第二代抑制剂马马司他等，虽在临床试验阶段取得了一定效果，但是也暴露了不足之处。1997年发现的MMI－166在体外的动物模型中已经证实了抑制MMPs的产生而抑制肿瘤血管增生及诱导细胞凋亡的作用。研制出相应的MMPs抑制剂对治疗胶质瘤有着重要作用。

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