脑梗死早期溶栓的治疗进展

韦玉鲁

脑梗死是极为常见的脑血管疾病，也是导致脑血管疾病患者死亡的主要原因之一。由于脑梗死多属于缺血性梗死，缺血中心会产生不可逆损害，周围有可变的低灌注区和存活的缺血半暗带，因此应用溶栓剂溶解血栓，通过脑血管的再通重建脑血流，可挽救缺血的脑卒中。近年来，大量急性心肌梗死溶栓治疗的成功也证实溶栓或许是脑梗死根本的治疗方法［1-2］。本文对近年来国内外溶栓治疗脑梗死现状、时机、药物溶栓方法及影响因素做一综述。

1 国外溶栓治疗脑梗死现状

目前在美国社区仅有1.6% ～2.7%的患者接受溶栓治疗，即使在医学院教学医院也仅为4.1% ～6.3%。加州一大型医院调查发现，在接收的547 例急诊患者中，43% ～60%为脑梗死患者，其中20% ～25%在症状出现3 h 内即到急诊室，仅有3.2% ～8.5%接受溶栓治疗。Marcoff 等［3］和何燕等［4］研究发现，对明确为脑梗死发病后立即行急诊治疗，此时3 h 内溶栓治疗比例将从4.3%提高至28.6%;若在1 h 内确诊，57%患者将会得到溶栓治疗。总体而言，早期接受溶栓治疗的患者比例明显偏低，分析原因可能与患者不知或抗拒、症状无法确定及院内延误等有关，其中院内延误或是主要原因，这又与临床医生对溶栓治疗不熟悉有关。从另一个角度分析，溶栓治疗是当前治疗脑梗死、脑卒中等脑血管疾病有效的方法，问题在于普及脑梗死疾病知识，提高早期溶栓治疗的认知度，同时配置一支熟练的溶栓队伍，缩短或消除院内延误时间，提高溶栓治疗快速反应［5-6］。

2 溶栓治疗脑梗死时机选择

目前，关于脑梗死患者行早期溶栓治疗才能达到治疗目的在临床上已取得一致认同，早期溶栓有助于迅速消除血栓，早期重建脑血流，纠正脑组织缺血引起的一系列生理、病理及代谢紊乱，挽救濒死的脑组织，但就“早期”阐述不够，研究不多，以至关于早期溶栓时间存在争议［7-8］。对于脑梗死，尤其是急性脑梗死早期溶栓治疗的最佳窗口时间在发病后3.0 ～4.5 h，以3.0 h 内最关键，原因是:(1)学者Astup 通过对动物进行实验研究提出“缺血半暗带”概念，明确证明“时间就是大脑”，超过4.5 ～6.0 h 仅留下极小部分的半暗带;(2)绝大部分试验均证实晚期溶栓是导致脑梗死治疗失败的主要原因;(3)近期动物实验研究进一步证实，早期溶栓治疗可以减少梗死面积，降低病死率。不过也有学者对3.0 ～4.5 h 窗口期表示质疑，Baron 等认为不应将溶栓时间固定在3.0 ～4.5 h，部分患者可适当超出该时间，且危险性并不因此增加［9-10］。在一项针对3 ～6 h 行MRI 指导下静脉溶栓试验研究中，78 例患者(溶栓组)行组织型纤溶酶原激活剂(rt -PA)溶栓治疗，其中40 例在3 h 内、38 例在3 ～6 h 时间窗进行溶栓，另外62 例患者作为对照组采取非溶栓治疗。在脑梗死症状平均出现180 min 内行MRI 检查，结果溶栓7 d 后MRI T2加权显示溶栓组梗死面积为37 ml、非溶栓组为67 ml;而对血管再通率观察发现，溶栓组同样明显高于非溶栓组。至于3 h内溶栓和3 ～6 h 溶栓，效果比较无差异，说明早期溶栓治疗脑梗死的时机大体以3.0 ～4.5 h 为准，不过时间不应固定，部分患者可＞4.5 h，另有一些严重脑梗死患者可能要在3 h 内进行溶栓干预，以尽快缩短血管再通时间。目前临床关于溶栓最佳时间窗多依据患者发病时间推算，但也有学者提出依据是否存在缺血半暗带来决定，这对影像学技术及其诊断医师水平提出了挑战［11-12］。相信随着影像学技术的发展，溶栓治疗时机的确定将越来越精确，从而挽救更多的脑梗死患者。

3 溶栓药物的应用

溶栓剂是治疗脑梗死的主要药物，常见的主要有链激酶(SK)、尿激酶(UK)和rt-PA，主要给药途径是静脉滴注和动脉内灌注溶栓。SK 和UK 的作用机制大体相似，均为非选择性纤维蛋白溶解剂、激活血栓及血浆内纤维酶原，不过UK较SK 抗原性小，t1/2更短，而rt - PA 纤维蛋白特异度更高，t1/2甚至短于UK。Fujshima 等和Torashi 报道均提示行UK 静脉溶栓治疗患者明显好转率为31% ～35%，张拙等对15 例脑梗死患者发病6 ～12 h 后采用国产尿激酶静脉溶栓治疗，结果显示有效10 例、无效4 例、恶化1 例，其中无效和恶化患者均在接近12 h 时行溶栓干预。Mori 等对20 例大脑中动脉闭塞患者给予动脉注射UK，结果11 例血管立即再通，症状和体征均得到明显改善。rt -PA 溶栓治疗多采用静脉法，安全性和有效性已在许多研究中得到证实，不过其价格昂贵，且t1/2短，因此在临床应用时必须大剂量持续滴注，不利于推广［13-14］。

4 溶栓治疗不良反应及影响因素

脑出血是溶栓治疗脑梗死最常见的不良反应，这与给药途径和溶栓剂种类无关，多数认为剂量过大是主要原因之一［15-16］。有研究发现，发病＜6 h 内行溶栓治疗脑出血发生率为25%，而＞6 h 发生率为53%，提示延迟溶栓或可增加脑出血风险。由此来看，高血压、药物剂量和溶栓时机是溶栓治疗脑出血发生率升高的高危因素。此外年龄大、颅脑MRI T2加权像上无症状微出血(MBs)及CT 早期恶化征象也是溶栓致脑出血的危险因素，而其亦是影响溶栓效果的制约因素。Mattle 等监测127 例脑梗死患者行动脉溶栓治疗1 ～12 h 后血压，将其分为血管再通组和非再通组，结果显示，血管再通组的血压低于非再通组，收缩压表现更为明显。MBs 被认为是溶栓后脑出血风险增加的关键标志，但学者Derex 等对42 例行溶栓治疗的脑梗死患者进行回顾性研究发现，治疗前7 例患者出现MBs，溶栓治疗1 d 后，其均出现脑出血症状，其余的35 例患者中仅有2 例出现症状性脑出血;溶栓治疗7 d 后，出现MBs的7 例患者中有1 例发生脑出血，其余的35 例有3 例发生脑出血，但脑出血部位均位于梗死灶内，并未出现微出血部位，提示在溶栓治疗前，患者出现MBs 情况可进行溶栓治疗。颅脑CT 早期征象对溶栓效果的影响研究持续数十年，CT 诊断早期脑梗死征象的特异度和敏感度分别高达87%和66%，多项溶栓试验也证实出现早期征象的脑梗死患者治疗效果差的风险是增加的［17-18］。

5 小结

早期溶栓治疗脑梗死对改善患者缺血半暗带，提高血管再通率，减轻病损程度具有促进作用，但应严格掌握溶栓指征，把握最佳时间窗，选择适合的溶栓剂和给药途径，以取得最佳的溶栓效果，减少脑出血发生。

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