45例儿童神经母细胞瘤临床分析

张国锋 侯广军 耿宪杰 张春英 张现伟 郜向阳

神经母细胞瘤(neuroblastoma, NB)是儿童常见的颅外实体恶性肿瘤, 是来源于肾上腺髓质或脊椎旁交感神经系统的未成熟的胚胎细胞, 占儿童恶性肿瘤7%～8%［1］, 可发生在交感神经链任何部位或肾上腺髓质, 腹部是最常见发病部位。由于本病起病隐匿, 部分患儿就诊时肿瘤已远处转移, 无法完全切除, Kiely等［2］报道NB患者的切除率仅为89%, 在国内这一比率更低。近年来, 随着新的化疗方案在神经母细胞瘤治疗中的应用, 神经母细胞瘤患儿的生存率得到了很大的提高, 但是晚期神经母细胞瘤的预后仍然很差, 作者回顾总结了45例儿童神经母细胞瘤患儿的临床资料,总结分析患儿的病史、临床表现、临床分期等情况,以期为临床工作中进一步提高患儿的生存率提供一定的参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入对象为2004年5月～2012年5月在郑州市儿童医院确诊为腹部神经母细胞瘤的45例患儿的临床资料。45例患儿均经手术后病理组织检查证实或者经骨髓穿刺细胞学证实, 根据手术情况、病理学检查和胸片检查情况, 进行明确的临床分期。

1.2 随访 2010年3～5月通过查阅病历获取45例患儿的一般临床资料, 分析临床表现、临床分期及治疗情况。2010年5～9月通过复诊、电话、信访等方式了解患儿术后预后情况。随访时需复查血常规、肝肾功能、血NSE、乳酸脱氢酶。

2 结果

2.1 一般资料 45例患儿中男27例(60.0%),女18例(40.0%), 男女比例1.5:1。45例患儿诊断年龄为2～136个月,中位年龄33个月,男患儿平均诊断年龄为38个月,女患儿平均诊断年龄为28个月。36个月(3岁)以下约占75.0% ,其中 2～36个月33例, 36～60个月9例, 60～120个月2例,120个月以上1例。

2.2 肿瘤原发部位及临床特征 肿瘤原发于肾上腺28例(62.2%), 后腹膜5例(11.1%), 颈部6例(13.3%), 纵隔6例(13.3%), 首发症状为腹部肿物者38例(84.4%),伴有腹痛30例(66.6%),腹胀20例(44.4%),胸腔积液6例(13.3%), 伴发热10例(22.2%)。就诊时远处转移12例(26.6%),其中肺转移5例(6.4%), 肝转移7例(5.1%), 合并骨髓转移10例(22.2%), 所有患儿均有不同程度的贫血。

2.3 临床分期及实验室检查 临床分期采用国际神经母细胞瘤分期系统(international neuroblastoma stage system, INSS)［3］的分期标准进行临床分期, 45例患儿临床分期如下:II期5例(11.1%),Ⅲ期13例(28.8%),Ⅳ期27例(60.0%)。45例患儿中行VMA定量检测38例(84.4%), 其中>30 mg/24 h者30例(78.9%), 45例行血清NSE检测, >100 ng/L者41例(91.1%),29例行AFP定性检测, 均为阴性, 30例行血清乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase, LDH)检测,其中>700 U/L者25例(83.3%)。

2.4 治疗及预后 45例神经母细胞瘤中行根治切除术30例(66.6%), 姑息性切除术4例(8.8%), 活检术3例(6.6%)。骨髓穿刺诊断8例。术前肿瘤已破溃3例(3.8%),证实有淋巴结转移13例(28.8%)。II期采用化疗方案1(环磷酰胺、阿霉素)和方案2(顺铂、足叶乙苷)交替化疗, 共12个月；临床Ⅲ期、Ⅳ期采用方案3(长春新碱、环磷酰胺、顺铂、依托泊苷)和方案4(依异环磷酰胺、吡喃阿霉素、卡铂托泊苷)交替化疗,共18个月。

2.5 随访结果 截至2012年5月1日,45例患者中成功随访40例,失访5例,随访率为88.8%。成功随访40例中, 8例无瘤生存, 14例带瘤生存, 9例因术后放弃化疗而死亡, 9例因病情恶化或者复发死亡, 1年生存率：81.6%, 2年生存率53.5%, 5年生存率12.8%。45例患儿各临床分期死亡病例数和死亡时间如下： II期5例中术后2年内死亡1例, 占该期患者的20.0%；Ⅲ期13例中术后2年内死亡2例, 2～5年内死亡4例, 分别占该期患者的15.3%和30.7%；Ⅳ期27例中术后2年内死亡6例, 2～5年内死亡2例, 分别占该期患者的22.2%和7.4%。

3 讨论

NB是儿童常见的恶性实体肿瘤, 90%患者<5岁, 男性多于女性, 成人少见, 本组诊断年龄为2～136个月,中位诊断年龄33个月,男患儿平均诊断年龄为38个月,女患儿平均年龄为28个月。36个月(3岁)以下约占75.0% ,其中2～36个月33例, 36～60个月9例, 60～120个月2例,120个月以上1例。

神经母细胞瘤在临床表现和影像学上有其独特的表现,诊断上并不困难, 但需与肾细胞癌、肝母细胞瘤及淋巴瘤相鉴别。腹部肿物或者腹大是神经母细胞瘤最常见的临床症状,早期常不伴有其他症状, 当肿瘤比较大时,可有腹部不适、气促等表现,如果瘤体破裂, 会出现剧烈腹痛, 往往以急腹症来诊。本组患儿肿瘤原发于肾上腺28例(62.2%), 后腹膜5例(11.1%), 颈部6例(13.3%), 纵隔6例(13.3%), 首发症状为腹部肿物者38例(84.4%),伴有腹痛30例(66.6%),腹胀20例(44.4%),胸腔积液6例(13.3%), 伴发热10例(22.2%)。就诊时远处转移12例(26.6%),其中肺转移5例(6.4%), 肝转移7例(5.1%), 所有患儿均有不同程度的贫血, 腹痛主要为肿瘤生长过快, 内部缺血坏死炎性物质释放。

儿童神经母细胞瘤恶性程度高, 虽然有自然消退现象,但大多数患儿病情进展比较迅速, 死亡率仍较高, 对于诊断明确患儿, 如有手术适应证, 手术治疗对于NB患儿仍是首选治疗方法。文献报道［4］完整切除原发肿瘤要好于肿瘤部分切除者。适时完整切除肿瘤对于NB 的诊断和治疗都是必要的。本组患儿行根治切除术30例(66.6%), 姑息性切除术4例(8.8%), 活检术3例(6.6%)。骨髓穿刺诊断8例。术前肿瘤已破溃3例(3.8%),证实有淋巴结转移13例(28.8%)。肿瘤完整切除患儿的5年存活率明显优于肿瘤未能完整切除者及保守治疗者, 提示对于NB要诊断明确, 首选治疗为手术治疗, 辅助以化疗的综合治疗, 以提高NB患儿的生存率。

肿瘤标志物在神经母细胞瘤的诊断、判断预后及疾病监测方面临床意义重大, 在肿瘤的转化和负荷增加过程中出现改变, 文献报道［5］神经母细胞瘤有合成和分泌儿茶酚胺的能力, 其代谢产物VMA在患儿尿液中的含量的增高有助于神经母细胞瘤的诊断。血清 NSE对NB的诊断、疗效评价和随访均有指导意义。血清NSE存在于神经元和神经来源的细胞中, 对于NB具有高度的敏感性和特异性, Ⅲ期, Ⅳ期患儿血清NSE增高明显, >100 ng/ml者预后不佳, 是NB的预后影响因素［6］。本组患儿检测结果显示血清NSE均明显升高, 随着临床分期的升高, 血清NSE升高明显, 本组患儿血清NSE>100 ng/ml者41例(91.1%), 且肿瘤原发于腹部患儿血清NSE显著高于颈部及纵膈组, 提示对于发热伴腹痛、腿痛患儿及腹部肿物患儿, 检测血清NSE有利于NB的早期诊断, 检测方法方法简单, 适于在基层医院推广。也有研究提示［7］MYCN基因扩增与神经母细胞瘤的预后有着直接的关系,MYCN基因高表达, 预后差。

神经母细胞瘤的治疗需要多学科配合协作。早期诊断、早期发现降低患者确诊时的临床分期,早期手术配合个体化的综合治疗,定期复查等都对改善患者的预后起到积极的作用。

［1］张锦华.小儿神经母细胞瘤.北京:人民卫生出版社, 2009:21-22.

［2］Kiely E.A technique for excision of abdominal and pelvic neuroblastoma.Ann R Coll Surg Engl, 2007, 89(4):342-348.

［3］Brodeur GM, Pritchard J, Berthold F, et al.Revisions in the international criteria for neuroblastoma diagnosis, staging,and response to treatment.J Clin Oncol, 1993, 11(8):1466-1477.

［4］Li K, Dong KR, Gao JC, et al.Neuroblastoma Management in Chinese Children.Invest Surg, 2012,25(2):86-92.

［5］Strenger V, Kerbl R, Dornbusch HJ, et al.Diagnostic and prognostic impact of urinary catecholamines in neuroblastoma patients.Pediatr Blood Cancer, 2007,48(5):504-509.

［6］Riley RD, Heney D, Jones DR, et al.A systematic review of molecular and biological tumor makers in neuroblastoma.Clin Cancer Res, 2004,10 (1Pt1):4-12.

［7］Canete A,Gerrard M,Rubie H, et al.Poor survival for infants with MYCN-amplified metastatic neuroblastoma despite intensified treatment:the International Society of Paediatric Oncology European Neuroblastoma Experience.J Clin Oncol, 2009,27(7):1014-1019.