响应面法优化2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯的合成

刘 娥

(荆楚理工学院 化工与药学院，湖北 荆门 448000)

响应面法优化2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯的合成

刘 娥

(荆楚理工学院 化工与药学院，湖北 荆门 448000)

以2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸频哪酯为原料，经Pd/C催化氢化得到2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯。探讨反应温度、反应时间及催化剂用量3个单因素对收率的影响，利用Box-Behnken中心组合实验，得到最佳工艺条件为：在40 ℃温度下，m(催化剂)∶m(原料)= 5∶100，反应时间为25 h，得到产物收率最高(87.56%)。

2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯；合成；响应面法

吡啶硼酸频哪酯，是一类重要的有机中间体，广泛应用于农药、医药、精细化工等行业[1-3]。有报道称其可用于合成潜在的酶抑制剂、癌症的硼中子俘获治疗法等，在抗肿瘤药物开发方面有着重要意义。近年来，也有关于吡啶硼酸酯衍生物的合成研究报道[4-5]，但收率较低。因此，本文根据已有文献，设计合成了2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯，并对2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯的合成工艺条件进行了探讨优化，以期其作为重要的有机中间体，能更广泛地应用于生物医药行业。

2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯的合成主要原料为2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸频哪酯，传统合成方法有铁酸还原法、SnCl2还原法、水合肼、Raney Ni加氢、Pd/C催化氢化等。本文采用在Pd/C催化氢化条件下合成，同时参考相关文献[6-8]，应用响应面法优化合成工艺，使收率可达到87.56%。

反应路线如图1所示。

图1 反应路线图

1 实验部分

1.1 仪器和试剂

RE-5298型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；YRT-3型熔点仪(温度计未经校正)，天津天大天发科技有限公司； DPX-400型核磁共振仪；UltiMate3000型液相色谱仪，HPLC-MS/MS (Thermo LCQFleet)，配备电喷雾离子化源(ESI)；Elementar Vario EL cube型元素分析仪。

2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸频哪酯为自制(HPLC>99.0%)，其余试剂均为化学纯或分析纯。

1.2 实验方法

反应瓶中加入2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸频哪酯(24 g，119 mmol)和200 mL乙酸乙酯，在搅拌下加入Pd/C(1.2 g)，向反应体系中先通入氮气置换，后通入氢气(1 atm)，35 ℃下反应25 h,经TLC监测，反应结束后，混合物中加入硅藻土并过滤，滤液浓缩并用重结晶(石油醚∶乙酸乙酯=4∶1)得白色固体16.69 g，收率为78.5%。

目标化合物结构分析：1H NMR:(CDCl3400 MHz)δ：7.88-7.87 (d, J =1.6, 1H)，7.17 (d, J =1.2, 1H)，5.01 (s, 2H)，2.25 (s, 3H)，1.26 (s, 12H)，LCMS: (ESI): m/z 153.1 [M+1-82]+；元素分析结果：实测值(理论值)：C 61.38(61.23)，H 8.14(8.11)，N 11.82(11.96)。

1.3 响应面试验

通过单因素实验得知，对于2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯的合成反应收率影响较为显著的因素分别为反应温度、反应时间和催化剂用量。因此，利用Design-Expert 8.0.6模型软件，固定2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸频哪酯的用量为24 g，以反应温度(A)、反应时间(B)、催化剂用量(C)为自变量，以产品收率(Y)为相应指标，由Box-Behnken中心组合进行三因素三水平实验。

2 结果与讨论

2.1 单因素实验

2.1.1 反应温度对收率的影响

按照1.2所示实验方法，分别在不同温度下进行反应，结果见表1。

表1 反应温度对收率的影响

2.1.2 反应时间对收率的影响

地震似乎被该地区的居民作为麻烦事但又是日常生活的一部分而接受。1904年12月12日，Andrew Lawson在加州大学伯克利分校的报纸—— 《加州日报》上写到：“历史和记录显示此地区的地震从来没有这么强烈，截至目前根据近来扰动的性质和过去发生的次数判断，现在不是报警时机”（in Fradkin，2005，25页）。

按照1.2所示实验方法，改变反应时间，结果见表2。

表2 反应时间对收率的影响

2.1.3 催化剂用量对收率的影响

按照1.2所示实验方法，改变催化剂Pd/C用量，考察对反应收率的影响，结果见表3。

表3 催化剂用量比对收率的影响

2.2 响应面法实验

2.2.1 模型的构建

采用Design-Expert 8.0.6软件中Box-Behnken方法对合成条件进行响应面设计，数据处理结果见表4和表5。

表4 响应面分析因素与水平

表5 响应面实验设计及结果

利用Design-Expert对实验结果进行分析，得二次多项回归模型：Y=51.49+10.44A+8.12B-14.46C+8.96AB+6.03AC-2.64BC+7.41A2-3.14B2+10.98C2。用响应面分析法对建立的数学模型进行方差分析，结果见表6。

表6 回归模型的方差分析

续表

2.2.2 响应面分析

由图2可知，温度逐渐达到最适合温度后，反应时间增加会提高收率，继续延长反应时间，收率反而会降低。反应温度和催化剂用量作用图表明，在合适的温度下，一定量的催化剂可使反应完全进行，收率升高，但继续加大用量，会使副产物增多，影响收率。利用因素间相互作用得出最佳合成条件为：反应温度40 ℃，时间为25 h，m(催化剂)∶m(原料)= 5∶100。

图2 反应温度、反应时间和催化剂用量之间相互作用对收率影响的响应面图

2.3 模型验证实验

为验证模型预测的准确性，在温度为40 ℃，时间为25 h，m(催化剂)∶m(原料)=5∶100下进行3次平行实验，所得收率分别为：87.35、87.79、88.21，由此证明模型预测效果较好。

3 结果与讨论

1)反应过程中，若只改变反应温度，其他因素保证不变，发现当温度由25 ℃升至40 ℃时，反应收率可由78.5%提高到87.56%，说明温度是影响收率的显著因素。

2)在催化氢化还原硝基过程中，反应压力也是一个可以改变的因素，但本文中所有反应都是在1 atm压力下进行的，只考察了温度、时间和催化剂用量三个因素对反应的影响，对于压力因素的影响未作探讨。

3)对于催化剂的用量，一般是用量越大，收率越高，但是也有可能导致副产物的产生。本文通过具体实验，发现在其他因素不变的条件下，催化剂用量越大，收率反而下降。

4 结语

经响应面分析和确定2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯的最佳合成条件为：m(Pd/C)∶m(2-甲基-3-硝基吡啶-5-硼酸频哪酯)=5∶100，反应温度为40 ℃，反应时间为25 h，收率为87.56%。所得回归模型拟合度较好，预测性良好，可为优化2-甲基-3-氨基吡啶-5-硼酸频哪酯的合成工艺提供参考。

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2014-06-05

湖北省教育厅科学技术研究项目(Q20144304)；荆楚理工学院校级科研项目(ZR201411)

刘娥(1980-)，女，湖北广水人，荆楚理工学院讲师，硕士。研究方向：化学药物合成及分析。

O621.3

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1008-4657(2014)04-0009-05

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