抗HCV治疗对HCV/HIV混合感染者白细胞及CD4细胞影响的探讨

+张林+叶鹏+王永素

【摘要】目的了解抗HCV治疗对HCV/HIV混合感染者白细胞及CD4细胞的影响。方法回顾分析本科收治的12例HCV/HIV混合感染者在抗HCV治疗过程中白细胞及CD4细胞变化情况。结果12例接受PEG-IFNα-2a联合利巴韦林抗病毒治疗者, 均出现不同程度的白细胞及CD4细胞计数的减少。其中同时使用含有齐多夫定的HAART方案者白细胞及CD4细胞计数减少最为明显。结论对于HCV/HIV混合感染者, 在抗HCV治疗过程中应密切注意白细胞及CD4细胞的变化, 抗HCV治疗前应尽可能更换含有齐多夫定片的HAART治疗方案。

【关键词】抗HCV治疗；HCV/HIV混合感染者；白细胞；CD4细胞

Influence of anti HCV treatment on white blood cells and the CD4 cells of HCV/HIV mixed infectionZHANG Lin, YE Peng, WANG Yong-su. Hebi Hospital of Infectious Diseases, Hebi 458000, China

【Abstract】Objective To explore influence of anti HCV treatment onwhite blood cells and the CD4 cells of HCV/HIV mixed infection. Methods Retrospective analysis of 12 patients admitted in our department HCV/HIV mixed infection in anti HCV treatment process, the change of the white blood cells and the CD4 cells. Results All 12 patients with PEG-IFNα-2a plus ribavirin antiviral treatment, white blood cells and CD4 cells in different levels of decrease. Which at the same time with zidovudine HAART scheme of white blood cells and CD4 cell count to reduce the most obvious. Conclusion For people infected with HCV/HIV mixed in the process of anti HCV treatment should pay close attention to the change of the white blood cells and the CD4 cells, anti HCV treatment should be replaced as soon as possible before contains zidovudine tablets of HAART treatment.

【Key words】Anti HCV treatment; Mix HCV/HIV infected patients; White blood cells; CD4 cells丙型肝炎病毒(HCV)属于黄病毒科丙型肝炎病毒属, 是丙型病毒性肝炎(丙肝)的致病病原体。人类免疫缺陷病毒(HIV)属于反转录病毒科慢病毒属, 是人类获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的致病病原体。两者传播途径相似, 临床上HCV/HIV混合感染的情况较为常见。高效联合抗反转录病毒治疗(HAART)的开展, 使HIV/AIDS患者寿命延长, 因此部分HCV/HIV混合感染者对丙型病毒性肝炎的治疗期望增强。本研究通过采用聚乙二醇(PEG)化干扰素α(PEG-IFNα)联合利巴韦林对HCV/HIV混合感染者抗HCV治疗情况的观察, 来进一步了解该治疗方案对HCV/HIV混合感染者白细胞及CD4细胞的影响。现报告如下。

1资料与方法

1. 1一般资料2009年10月~ 2012年4月在本科共有12例HCV/HIV混合感染者接受PEG-IFNα-2a联合利巴韦林片进行抗病毒治疗。其中, 男性5例(41.7%), 女性7例(58.3%), 平均年龄43.1岁, 均为正在接受HAART治疗者, 采用AZT+3TC+NVP方案治疗者2例, 采用D4T+3TC+NVP方案治疗者4例, 采用AZT+3TC+EFV方案治疗者3例, 采用TDF+3TC+LPV/r方案治疗者3例。HIV感染诊断标准符合我国《国家艾滋病免费抗病毒治疗手册》第2版［1］制定的诊断标准。HCV感染诊断标准符合2004年中华医学会肝病学分会、中华医学会传染病与寄生虫病学分会制定的《丙型肝炎防治指南》诊断标准。

1. 2HCV-RNA定量、基因分型、白细胞及CD4细胞计数 所有研究对象HCV RNA定量结果均>1×103拷贝/ml。基因分型为Ⅰb型。抗HCV治疗前白细胞计数均>4.0×109/L, 基础CD4细胞计数均>350个/μl。

1. 3治疗方案聚乙二醇干扰素α-2a(派罗欣)180 μg 1次/周, 皮下注射。联合利巴韦林片800~1200/d, 分3次口服。

1. 4随访时间初始2个月, 每周复查一次血常规。2个月后, 每2周复查一次血常规。随访时间最长者12个月, 最短者4个月, 平均7.5个月

1. 5判定标准因中性粒细胞为白细胞的主要成分, 判定白细胞减少程度是依据中性粒细胞减少程度作为参考的。根据中性粒细胞减少程度可分为轻度≥1.0×109/L、中度(0.5~1.0)×109/L和重度<0.5×109/L［2］。对于中性粒细胞计数<1.0×109/L, 给予粒细胞集落刺激因子针75 μg, 1次/d, 肌内注射, 连续使用3 d, 进行干预。对于中性粒细胞计数<0.75×109/L, 同时给予减量使用PEG-IFNα-2a, 1~2周后复查, 如恢复, 逐渐增加至原剂量。如中性粒细胞计数<0.5×109/L, 给予停药。CD4细胞计数减少0~100个/μl为轻度减少, 100~200个/μl为中度减少, 200~300个/μl为重度减少。

2研究结果

12例接受PEG-IFNα-2a联合利巴韦林抗病毒治疗者, 均出现不同程度的白细胞及CD4细胞计数计数减少, 白细胞计数轻度减少者1例(8.3%), 中度减少者6例(50%), 重度减少者5例(41.7%)。抗HCV治疗结束后CD4细胞计数轻度减少者2例(16.7%), 中度减少者8例, 重度减少者2例(16.7%), 见表1, 其中重度减少者CD4细胞计数最低值至112个/μl。于抗HCV治疗第3周开始出现白细胞的减少者3例(25%), 于第4周开始减少者4例(33.3%), 第5周开始减少者3例(25%), 第6周开始减少者2例(16.7%), 于第3~ 5周开始减少者占据比例较大, 10例(83.3%)。12例患者中白细胞减少的最低值为0.9×109/L, 中性粒细胞计数减少最低值为0.3×109/L。白细胞减少达到最低值出现的时间分布为：第8周2例(16.7%), 第10周2例(16.7%), 第12周3例(36%), 第14周3例(36%), 第16周1例(8.3%), 第18周1例(8.3%), 第8~ 14周占10例(83.3%)。其中因白细胞重度减少停止抗HCV治疗者2例(16.7%), 其余10例(83.3%)。抗HCV治疗疗程>6个月, 最长者达12个月。需要使用粒细胞集落刺激因子针干预升高白细胞者11例(占91.7%)。其中使用含有齐多夫定的HAART方案的5例患者均发生白细胞重度减少, 且该5例患者中CD4细胞计数也发生明显减少, 其中发生重度减少2例, 中度减少3例。

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表1白细胞及CD4细胞减少程度及例数［n (%)］

指标 白细胞减少及CD4细胞减少程度

轻度 中度 重度

白细胞减少例数 1(8.3) 6(50.0) 5(41.7)

CD4细胞减少例数 2(16.7) 8(66.7) 2(16.7)

3讨论

在中国, 大约59%的HIV感染者合并HCV感染, 在静脉吸毒及经血液感染人群中该比例可高达70% ~90%［3］。在接受HAART治疗过程中, HCV / HIV合并感染者更容易发生肝损害, 部分甚至可发展为危及生命的重症肝炎［4］。Dear等［5］发现HCV RNA的水平直接与艾滋病的病程及艾滋病相关的死亡有关。根据《丙型肝炎防治指南》2004年版, 聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林已成为抗HCV的主要方法, 它具有更高的抗病毒应答率。聚乙二醇干扰素是在普通的IFN-2a蛋白上附着一个大的聚乙二醇分子, 即长效IFN可以延长吸收时间, 延长半衰期48 h或者65 h［6］。该方案多被应用于单纯HCV感染者, 同样也可以将其应用于HCV/HIV感染者。

通过对本次的研究发现, HCV/HIV混合感染时抗HCV治疗可导致所有患者不同程度的白细胞及CD4细胞下降, 尤其对于使用含有齐多夫定片的HAART方案者下降更为明显, 重者影响继续抗HCV治疗。使用抗HCV药物后83.3%的患者白细胞于第3~5周开始下降, 83.3%的患者于第8~14周可达最低值。同时发现抗HCV治疗结束后有66.7%的患者CD4细胞中度减少, 重者CD4细胞可减少至<200个/μl。分析原因可能为：①HIV/AIDS患者外周血CD4淋巴细胞的破坏, 基础白细胞数量偏低。② 干扰素可引起骨髓抑制, 导致白细胞生成障碍。③部分患者应用的抗HIV药物齐多夫定片也存在骨髓抑制的副作用, 也可引起白细胞的生成障碍。④白细胞的生成障碍也可引起CD4细胞的生成减少。最终HIV/HCV混合感染者在抗HCV治疗过程中白细胞及CD4细胞数量均出现减少。

因此在临床上对HIV/HCV混合感染者抗HCV治疗时除了应监测HCV-RNA, 了解抗病毒治疗效果外, 在治疗的最初3个月尤其应密切监测白细胞的变化, 同时在治疗过程中也应监测CD4细胞计数的变化, 以防止因白细胞及CD4细胞计数过低而导致各种机会性感染的发生, 进而影响抗HCV治疗的进程, 甚至危及患者生命。同时在抗HCV治疗前应尽可能更换含有齐多夫定片的HAART治疗方案。因本次研究的标本量较少, 尚需要大样本进一步研究证实。

参考文献

［1］ 张福杰. 国家免费抗病毒药物治疗手册.北京:人民卫生出版社, 2008.

［2］ 陆再英, 钟南山.内科学.北京:人民卫生出版社, 2008:594.

［3］ He N, Chen L, Lin HJ, et al.Multiple viral coinfections among HIV/AIDS patients in China.Biosci Trends, 2011, 5(1):1-9.

［4］ Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (D: A: D) Study Group. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D: A: D Study.Aids, 2010, 24(10): 1537-1548.

［5］ Dear ES, Lynn H, Donfield S, et al. Hepatitis C virus load is associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs. J Infect Dis, 2001, 183(4):589-595．

［6］ Bernard Gonik. The Role of Obstetrician/Gynecologists in the Management of Hepatitis C Virus Infection. Infectious Diseases in Obstetrics and GynecologY, 2008(1155):374-377．

［收稿日期：2014-04-11］

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表1白细胞及CD4细胞减少程度及例数［n (%)］

指标 白细胞减少及CD4细胞减少程度

轻度 中度 重度

白细胞减少例数 1(8.3) 6(50.0) 5(41.7)

CD4细胞减少例数 2(16.7) 8(66.7) 2(16.7)

3讨论

在中国, 大约59%的HIV感染者合并HCV感染, 在静脉吸毒及经血液感染人群中该比例可高达70% ~90%［3］。在接受HAART治疗过程中, HCV / HIV合并感染者更容易发生肝损害, 部分甚至可发展为危及生命的重症肝炎［4］。Dear等［5］发现HCV RNA的水平直接与艾滋病的病程及艾滋病相关的死亡有关。根据《丙型肝炎防治指南》2004年版, 聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林已成为抗HCV的主要方法, 它具有更高的抗病毒应答率。聚乙二醇干扰素是在普通的IFN-2a蛋白上附着一个大的聚乙二醇分子, 即长效IFN可以延长吸收时间, 延长半衰期48 h或者65 h［6］。该方案多被应用于单纯HCV感染者, 同样也可以将其应用于HCV/HIV感染者。

通过对本次的研究发现, HCV/HIV混合感染时抗HCV治疗可导致所有患者不同程度的白细胞及CD4细胞下降, 尤其对于使用含有齐多夫定片的HAART方案者下降更为明显, 重者影响继续抗HCV治疗。使用抗HCV药物后83.3%的患者白细胞于第3~5周开始下降, 83.3%的患者于第8~14周可达最低值。同时发现抗HCV治疗结束后有66.7%的患者CD4细胞中度减少, 重者CD4细胞可减少至<200个/μl。分析原因可能为：①HIV/AIDS患者外周血CD4淋巴细胞的破坏, 基础白细胞数量偏低。② 干扰素可引起骨髓抑制, 导致白细胞生成障碍。③部分患者应用的抗HIV药物齐多夫定片也存在骨髓抑制的副作用, 也可引起白细胞的生成障碍。④白细胞的生成障碍也可引起CD4细胞的生成减少。最终HIV/HCV混合感染者在抗HCV治疗过程中白细胞及CD4细胞数量均出现减少。

因此在临床上对HIV/HCV混合感染者抗HCV治疗时除了应监测HCV-RNA, 了解抗病毒治疗效果外, 在治疗的最初3个月尤其应密切监测白细胞的变化, 同时在治疗过程中也应监测CD4细胞计数的变化, 以防止因白细胞及CD4细胞计数过低而导致各种机会性感染的发生, 进而影响抗HCV治疗的进程, 甚至危及患者生命。同时在抗HCV治疗前应尽可能更换含有齐多夫定片的HAART治疗方案。因本次研究的标本量较少, 尚需要大样本进一步研究证实。

参考文献

［1］ 张福杰. 国家免费抗病毒药物治疗手册.北京:人民卫生出版社, 2008.

［2］ 陆再英, 钟南山.内科学.北京:人民卫生出版社, 2008:594.

［3］ He N, Chen L, Lin HJ, et al.Multiple viral coinfections among HIV/AIDS patients in China.Biosci Trends, 2011, 5(1):1-9.

［4］ Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (D: A: D) Study Group. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D: A: D Study.Aids, 2010, 24(10): 1537-1548.

［5］ Dear ES, Lynn H, Donfield S, et al. Hepatitis C virus load is associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs. J Infect Dis, 2001, 183(4):589-595．

［6］ Bernard Gonik. The Role of Obstetrician/Gynecologists in the Management of Hepatitis C Virus Infection. Infectious Diseases in Obstetrics and GynecologY, 2008(1155):374-377．

［收稿日期：2014-04-11］

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表1白细胞及CD4细胞减少程度及例数［n (%)］

指标 白细胞减少及CD4细胞减少程度

轻度 中度 重度

白细胞减少例数 1(8.3) 6(50.0) 5(41.7)

CD4细胞减少例数 2(16.7) 8(66.7) 2(16.7)

3讨论

在中国, 大约59%的HIV感染者合并HCV感染, 在静脉吸毒及经血液感染人群中该比例可高达70% ~90%［3］。在接受HAART治疗过程中, HCV / HIV合并感染者更容易发生肝损害, 部分甚至可发展为危及生命的重症肝炎［4］。Dear等［5］发现HCV RNA的水平直接与艾滋病的病程及艾滋病相关的死亡有关。根据《丙型肝炎防治指南》2004年版, 聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林已成为抗HCV的主要方法, 它具有更高的抗病毒应答率。聚乙二醇干扰素是在普通的IFN-2a蛋白上附着一个大的聚乙二醇分子, 即长效IFN可以延长吸收时间, 延长半衰期48 h或者65 h［6］。该方案多被应用于单纯HCV感染者, 同样也可以将其应用于HCV/HIV感染者。

通过对本次的研究发现, HCV/HIV混合感染时抗HCV治疗可导致所有患者不同程度的白细胞及CD4细胞下降, 尤其对于使用含有齐多夫定片的HAART方案者下降更为明显, 重者影响继续抗HCV治疗。使用抗HCV药物后83.3%的患者白细胞于第3~5周开始下降, 83.3%的患者于第8~14周可达最低值。同时发现抗HCV治疗结束后有66.7%的患者CD4细胞中度减少, 重者CD4细胞可减少至<200个/μl。分析原因可能为：①HIV/AIDS患者外周血CD4淋巴细胞的破坏, 基础白细胞数量偏低。② 干扰素可引起骨髓抑制, 导致白细胞生成障碍。③部分患者应用的抗HIV药物齐多夫定片也存在骨髓抑制的副作用, 也可引起白细胞的生成障碍。④白细胞的生成障碍也可引起CD4细胞的生成减少。最终HIV/HCV混合感染者在抗HCV治疗过程中白细胞及CD4细胞数量均出现减少。

因此在临床上对HIV/HCV混合感染者抗HCV治疗时除了应监测HCV-RNA, 了解抗病毒治疗效果外, 在治疗的最初3个月尤其应密切监测白细胞的变化, 同时在治疗过程中也应监测CD4细胞计数的变化, 以防止因白细胞及CD4细胞计数过低而导致各种机会性感染的发生, 进而影响抗HCV治疗的进程, 甚至危及患者生命。同时在抗HCV治疗前应尽可能更换含有齐多夫定片的HAART治疗方案。因本次研究的标本量较少, 尚需要大样本进一步研究证实。

参考文献

［1］ 张福杰. 国家免费抗病毒药物治疗手册.北京:人民卫生出版社, 2008.

［2］ 陆再英, 钟南山.内科学.北京:人民卫生出版社, 2008:594.

［3］ He N, Chen L, Lin HJ, et al.Multiple viral coinfections among HIV/AIDS patients in China.Biosci Trends, 2011, 5(1):1-9.

［4］ Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV drugs (D: A: D) Study Group. Factors associated with specific causes of death amongst HIV-positive individuals in the D: A: D Study.Aids, 2010, 24(10): 1537-1548.

［5］ Dear ES, Lynn H, Donfield S, et al. Hepatitis C virus load is associated with human immunodeficiency virus type 1 disease progression in hemophiliacs. J Infect Dis, 2001, 183(4):589-595．

［6］ Bernard Gonik. The Role of Obstetrician/Gynecologists in the Management of Hepatitis C Virus Infection. Infectious Diseases in Obstetrics and GynecologY, 2008(1155):374-377．

［收稿日期：2014-04-11］

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