异甘草酸镁联合降脂治疗中、重度NASH的疗效及机制分析

田媛，唐晓辉 ，李鸿燕 ，程勇，王玉冰，魏亚宁

(1.河北大学附属医院 消化内科，河北 保定 071000；2.河北大学附属医院 超声科，河北 保定 071000；3.河北大学附属医院 内分泌科，河北 保定 071000；4. 河北省第七人民医院 骨科，河北 保定 073000 5.河北大学附属医院 化疗科，河北 保定 071000）

异甘草酸镁联合降脂治疗中、重度NASH的疗效及机制分析

田媛1，唐晓辉2，李鸿燕3，程勇1，王玉冰4，魏亚宁5

(1.河北大学附属医院 消化内科，河北 保定 071000；2.河北大学附属医院 超声科，河北 保定 071000；3.河北大学附属医院 内分泌科，河北 保定 071000；4. 河北省第七人民医院 骨科，河北 保定 073000 5.河北大学附属医院 化疗科，河北 保定 071000）

目的观察并分析异甘草酸镁联合降脂药物治疗中、重度非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis,NASH）的疗效及机制。方法选取河北大学附属医院诊治的42例中、重度NASH患者为研究对象，按照随机原则分为实验组和对照组，对照组采用辛伐他汀降脂治疗，实验组在此基础上联合异甘草酸镁治疗，所有患者均治疗6周。记录治疗前后NASH分级、临床症状以及肝功能、血脂水平、电解质、肝纤维化指标的变化。结果所有患者均完成6周治疗，无脱失病例，治疗后肝区疼痛、乏力、腹胀、大便不畅等临床症状获得改善或消失。实验组中5例重度NASH降为中度，8例中度降为轻度，对照组仅3例重度降为中度，2组NASH分级变化具有统计学意义(P＜0．05)。与治疗前比较，对照组、实验组天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)，γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltranspetidase，γ-GT)，血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)均显著降低(P＜0．05)；组间比较，实验组上述肝功能指标均显著低于对照组(P＜0．05)。2 组患者甘油三脂（triglyceride，TG）及总胆固醇（total cholesterol，TC），低密度脂蛋白(low densith lipoprotein，LDL)水平显著降低(P＜0．05)，但组间比较差异不显著。实验组 III型前胶原蛋白(procollagen III，PC III)、IV型胶原(collagen IV，IV-C)较治疗前显著降低(P＜0．05)，对照组无明显变化。结论异甘草酸镁联合降脂治疗可显著降低中、重度脂肪肝患者转氨酶，降低血脂水平，改善肝纤维化过程，而且治疗期间不良反应发生率较低。

异甘草酸镁；辛伐他汀；非酒精性脂肪型肝炎；肝纤维化

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年10月～2013年10月在河北大学附属医院住院治疗的60例非酒精性脂肪性肝炎为研究对象，入选患者均完成相关检查，血清谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)超过正常值1.5倍且持续4周以上，B超声像图提示典型弥漫性脂肪肝改变，排除酒精、病毒、自身免疫性疾病等原因引起的肝脏损伤；部分患者有以下1种或几种临床症状，包括：腹胀、肝区疼痛、乏力、大便不畅等，根据中华医学会肝病学分会诊断标准[4]符合非酒精性脂肪型性肝炎的诊断标准。按照数字随机法分为实验组和对照组，每组30例。实验组男性19例，女性11例，年龄范围28～56岁，平均（40.7±10.9）岁，对照组男性17例，女性13例，年龄范围30～58岁，平均（41.5±11.2）岁。本次研究经本院伦理委员会同意，并与患者签署知情同意书。

1.2 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）分级标准 患者经彩色多普勒超声检查均符合中、重度NASH的诊断标准[4]。①肝区回声高于双肾、脾脏，呈弥漫性增强，远场回声衰减；②肝脏边缘角圆钝，呈轻、中度增大；③肝内胆管结构不清；④彩色多普勒提示肝内血管走向正常，但血流信号减少、甚至不易显示；⑤肝右叶包膜、横膈不清。根据上述影像学特征评估脂肪肝严重程度，轻度脂肪肝仅有第1项及第2～4项中的一项；中度脂肪肝为第1项及2～4项中任意2项者；重度脂肪肝包含上述所有特征性改变。

1.3 治疗方法 对照组接受以调脂为主的综合治疗，辛伐他汀（江苏扬子江药业，国药准字：H20000636）20 mg，每日1次，同时调节饮食结构，低脂低糖饮食、控制体重、增加运动等，疗程6周。实验组在此治疗基础上，联合异甘草酸镁(正大天晴公司，国药准字：H20051942)200 mg加入5%葡萄糖注射液250 mL静脉滴注，qd，疗程6周。

1.4 评价标准 所有患者治疗前、治疗6周后行B超多普勒，肝功能、血脂水平、电解质、肝纤维化指标等生化检查，观察肝脏声像图及NASH分级变化，比较治疗前后天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)，丙氨酸氨基转移酶(ALT)，γ-谷氨酰转肽酶(γ-glutamyltranspetidase，γ-GT)，血清总胆红素(total bilirubin，TBIL)，甘油三脂（triglyceride，TG）及总胆固醇（total cholesterol，TC），低密度脂蛋白(low densith lipoprotein，LDL)，高密度脂蛋白(high densith lipoprotein，HDL)，III型前胶原蛋白(procollagen III，PC III)、IV 型胶原(collagen IV，IV-C)的变化、透明质酸酶(hyaluronidase，HA)。记录治疗前后腹胀、肝区疼痛等临床症状的变化，以及治疗期间不良事件发生率，包括血压升高、血钠潴留、发热、皮疹、低钾血症等情况。

1.5 统计学方法 应用SPSS 13.0软件分析研究数据，计量资料以“±s”表示，组间对比采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效及NASH分级变化 所有患者均完成6周治疗，无脱失病例，治疗后肝区疼痛、乏力、腹胀、大便不畅等临床症状获得改善或消失。另外，对照组4例出现轻度食欲减退、腹泻等消化道症状；实验组中2例出现一过性血压升高，3例轻度低钾血症，3例出现与对照组相似的消化道症状，上述不良反应均给予相应处理后改善。根据B超下NASH分级标准，实验组中5例由重度降为中度，8例中度降为轻度，共13例患者降级，而对照组仅3例重度降为中度，治疗后2组患者的NASH分级差异明显(P＜0.05)，具有统计学意义。

2.2 2组患者治疗前、后肝功能的比较 2组患者的肝功能均较治疗前获得不同程度的改善（见表1）。与治疗前比较，对照组、实验组 AST、ALT、TBIL、γ-GT 均显著降低(P＜0.05)；组间比较，实验组上述肝功能指标均显著低于对照组，提示异甘草酸镁联合辛伐他汀治疗可显著改善NASH患者的肝功能。

表1 2组患者治疗前后肝功能的比较Tab.1 Comparsion of liver function between two groups before and after treatment

2.3 2组患者治疗前后血脂水平的比较 2组治疗前TG、TC、LDL、HDL水平无明显差别（见表2）；完成治疗后2组患者TC、TG、LDL水平均显著降低(P＜0.05)，HDL无明显变化；上述血脂指标组间比较差异不显著，提示联合治疗不会影响降脂治疗的效果。

表2 2组患者治疗前后血脂水平的比较（mmol/L）Tab.2 Comparison of blood lipid level between two groups before and after treatment(mmol/L)

2.4 2组患者治疗前后肝纤维化指标的比较 2组患者治疗前PC III、HA、C-IV无显著差异，治疗结束后实验组上述指标显著降低(P＜0.05)，对照组无明显变化。2组治疗后纤维化指标差异显著（P＜0.05，见表3），提示单纯降脂治疗对中、重度脂肪肝纤维化无显著效果，而异甘草酸镁联合治疗可改善肝纤维化程度。

3 讨论

“两次打击”学说较好的解释了NASH发病机制及病理过程，“第一次打击”是体内脂类在肝细胞内堆积，“第二次打击”是指氧化应激、脂质过氧化引起的继发性肝细胞损伤、炎症反应。因此，降低血清及肝细胞内游离脂肪酸在NASH的治疗中具有重要作用。他汀类药物通过特异性结合HMG-CoA还原酶产生竞争性抑制作用，可以改善体内的血脂代谢，辛伐他汀是代表性药物之一，减少胆固醇的生物合成，使肝细胞内胆固醇浓度降低，从而增加肝脏LDL受体的表达，从而降低循环中的LDL水平，改善NASH症状。另外，他汀类还能抑制肝脏合成AOP-B 100，从而降低TG水平，一般治疗2周即可获得明显效果，4～6周达高峰。国内学者[5-6]研究发现他汀类药物可改善NAFLD/NASH患者的血脂紊乱，而且不良反应较少，大多数患者耐受性好。本次研究与之相符，2组患者接受6周的调脂治疗后，TG、LDL、TC均较治疗前显著降低，而且接受辛伐他汀治疗后相关不良反应较少，患者耐受性较好[7]。

张晓兰等[8]在动物实验中发现他汀类药物可改善NASH大鼠的肝功能、血脂水平，其机制可能与降脂、降低炎性细胞及炎性因子有关。观察2组患者治疗前后肝功能变化，与治疗前比较，两组患者的AST、ALT、TBIL、γ-GT均显著降低，但实验组上述指标显著低于对照组，提示异甘草酸镁可进一步改善NASH患者的肝功能。可认为异甘草酸镁的肝功能保护机制不同于他汀类药物，药理研究发现异甘草酸镁为18-α甘草酸，亲脂性高，体内易与脂蛋白、类固醇激素受体结合而发挥保护肝细胞膜、抗炎及改善肝功能作用［9-10］。在几种的肝毒剂引起肝损伤的动物模型中，异甘草酸镁具有显著的抗炎作用，可稳定肝细胞膜，并能疏通肝毛细胆管，促进胆汁排泄，发挥利胆退黄、抗生物氧化、解毒及改善肝功能的疗效[11-13]。

虽然治疗时间较短，但对比2组患者的临床症状及NASH分级变化，实验组中13例患者NASH分级降低，而对照组仅3例，进一步对比2组患者治疗前后PC III、HA、C-IV等肝纤维化指标，治疗结束后实验组上述指标显著降低(P＜0.05)，对照组无明显变化，2组治疗后纤维化指标差异明显，提示异甘草酸镁可改善中、重度NASH患者的纤维化进展。这可能与异甘草酸镁刺激肝细胞再生有关，体外研究［14-15］发现甘草酸胺类药物具有明显的肝细胞促增殖作用，加速肝细胞再生和修复过程，降低肝组织损伤，并抑制肝细胞内胶原合成，降低肝纤维化进展，是良好的肝细胞保护剂。

综上所述，异甘草酸镁具有不同于他汀类药物的肝细胞保护作用，可显著降低中、重度脂肪肝患者转氨酶，改善肝纤维化过程，而且治疗期间一过性高血压、低钾血症等不良反应发生率较低，临床使用安全性较高，可与降脂类药物联合治疗中、重度NASH。

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Clinical effect of magnesium isoglycyrrhizinate on moderate and severe nonalcoholic steatohepatitis and its mechanism analyse

TIAN Yuan1, TANG Xiao-hui2, LI Hong-yan3, CHENG Yong1, WANG Yu-bing4, WEI Ya-ning5

(1.Department of Gastroenterology,Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China; 2.Department of Ultrasound，Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China; 3.Department of Endocrinology，Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000,China; 4.Department of Osteology, The Seventh People’s Hospital of Hebei, Baoding 073005, China; 5.Department of Chemotherapy,Affiliated Hospital of Hebei University, Baoding 071000, China)

ObjectiveTo observe the clinical effect of magnesium isoglycyrrhizinate on moderate and severe nonalcoholic steatohepatitis(NASH)and analyse its mechanism.Methods42 cases with moderate and severe nonalcoholic steatohepatitis were included in our study. All patients were divided into observation group and control group randomly. Control group were received simvastatin while the observation group were received simvastatin combined with magnesium isoglycyrrhizinate treatment. The course was 6 weeks.The changes of NASH classification, clinical symptom,liver function, lipid levels and liver fibrosis items in two groups before and after treatment were observed and recorded.ResultsAll patients were received 6 week treatment, none of them dropped out. The clinical symptoms were improved in both two groups. There were 5 severe NASH improved to moderate NASH, 8 moderate NASH improved to mild NASH in observation group while only 3 severe NASH improved to moderate NASH in control group. The difference of NASH classification between two groups was significant(P＜0.05). Compared to pre-treatment, the AST,ALT, TBIL, γ-GT were decreased in both two groups. But the liver function items in observation were lower than control group(P＜0.05). The lipid level were decreased in both two group and there were no significant differences between two groups after treatment. The level of PC III, HA, C-IV were decreased in observation group while had no changes in control group.ConclusionThe magnesium isoglycyrrhizinate could decrease the AST,ALT and lipid level, improve the classification of liver fibrosis, and had low rate of side effect during treatment.

magnesium isoglycyrrhizinate;simvastatin;nonalcoholic steatohepatitis;liver fibrosis

R512 [文献标注码] A

1005-1678(2014)02-0122-03

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver diseases，NAFLD)是因脂质代谢紊乱，引起肝内脂肪沉积并继发病理生理改变的疾病，主要包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis，NASH）和肝硬化。临床研究发现NASH患者常有肝功能受损，并与肝纤维化、肝硬化及原发性肝癌等有关[1-2]。NASH常需药物治疗，主要有降脂类药物、肝细胞保护剂、胰岛素增敏剂等。他汀类药物治疗慢性肝病伴高脂血症不仅可安全、有效降低血脂水平，还可改善患者的肝功能，Ekstedt等[3]研究发现他汀类药物治疗NAFLD可改善患者的肝脂肪变程度，使NAFLD患者获益。异甘草酸镁作为第4代甘草酸制剂，是甘草酸立体异构体镁盐，为我国首个天然手性药物，在慢性乙型肝炎、药物性肝损伤及术后肝功能保护方面应用较广。本科采用异甘草酸镁联合降脂药物治疗中、重度NASH取得了一定的效果，现报道如下。

田媛，女，硕士，主治医师，研究方向：脂肪肝药物治疗，E-mail：dwueoirwef@163.com。