从中西医角度认识肾病综合征的高凝状态

熊卫国　严晓华

关键词：中西医；肾病综合征；高凝状态

中图分类号：R692文献标志码：A文章编号：1007-2349（2014）03-0062-03

肾病综合征（nephrotic syndrome，NS）存在高凝状态虽已得到了公认，但怎样认识这种高凝状态的发生机制，尤其是如何从中西医角度去认识这种高凝状态的发生机制，目前尚未有相关文章。笔者将从中西医角度阐明NS高凝状态的发生机制，以加深我们对NS这种高凝状态的认识。

1肾病综合征

NS是指由多种病因引起的，以肾小球基底膜通透性增加伴肾小球滤过率降低等肾小球病变为主的一组症候群。NS不是一独立性疾病，而是肾小球疾病中一组症状的总称。NS典型表现为大量蛋白尿（>3.5g/d）、低白蛋白血症（<30g/L）、高度水肿、高脂血症。

2西方医学对NS高凝状态的认识

目前，国内有学者[1]认为：当NS患者具有严重的低蛋白血症（血浆白蛋白≤20 g/L）和严重的高胆固醇血症（血浆胆固醇≥12 mmol/L）时，多伴有高纤维蛋白原（Fg）血症（血浆Fg>4 g/L），提示高凝状态存在。同时结合以下辅助检查：凝血酶原时间（PT）缩短、血小板计数（PLT）升高、抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）含量降低、D-二聚体（DD）及纤维蛋白（原）降解产物（FDP）含量增高等来加以参考。狼疮性肾病患者可检测其血浆中的狼疮抗凝物和（或）抗磷脂抗体，有助于高凝状态的诊断。西方医学对NS高凝状态的认识主要可归纳以下4点：

2.1肾小球局部血管内皮的损伤生理情况下，血管内皮细胞兼有抗凝和促凝2种特性[2]。在内皮细胞保持完整的情况下，以抗凝为主；当内皮细胞受到损伤时，反而起促凝作用。NS的发病与免疫因素有关，循环免疫复合物或原位免疫复合物沉积于肾小球中，从而激活一系列免疫反应损伤肾小球毛细血管内皮细胞，启动外源性凝血系统；同时，内皮损伤后内皮下胶原暴露，激活凝血因子Ⅻ，启动内源性凝血系统。近年来发现，具有细胞信使样作用的生物活性物质血管内皮素（ET）具有强烈的缩血管作用，可促进血液高凝状态。当内皮细胞损伤时，血浆中这种物质的含量就会升高。经研究发现，NS患者血内皮素水平都明显升高[3]。血浆VonWillebrand因子（vWF）主要由内皮细胞合成并贮存于其胞浆内的Weibel-Palade小体中，当内皮细胞受到缺氧、内毒素、一些细胞因子的刺激则释放入血。vWF因子的重要功能是介导血小板与血管内皮细胞粘附，其增高可增加血栓形成的危险。研究表明，NS患者血浆中的vWF因子明显升高[4]。NS患者体内这些血管内皮损伤的分子标志物明显升高，证实了NS高凝状态的存在。故临床上常辅以抗血小板或抗凝药物改善NS高凝状态发挥更好的治疗作用。

2.2血小板活性增强NS时血中免疫复合物和补体作用于血小板，使其活化处于聚集状态，大量消耗可刺激骨髓新生血小板比例增加，而新生血小板功能强。席洪刚[5]通过对57例NS患者抗凝治疗前后及50例健康体检者的对比研究发现，NS患者血小板聚集力功能增强。血小板的这种变化与NS患者高胆固醇血症、低白蛋白血症、高Fg血症及vWF升高有关[6]，Fg和vWF是血小板黏附所必需的血浆成分。当血管内皮受损时，vWF自血管内皮释放入血，随之与胶原纤维结合而变构，变构后的vWF与血小板膜上的糖蛋白结合，成为血小板黏附于血管内皮的“桥梁”。同时，研究表明，NS时血浆中Fg浓度显著升高，可高达600mg/dl[7]，且升高的程度与血白蛋白降低程度有关[8]。NS患者的Fg和vWF含量增高；血小板黏附功能增强；低白蛋白血症增加血小板合成血栓素A2（TXA2）；低密度脂蛋白（LDL）升高均可使血液黏度增加，均可引起血小板自发性聚集，使NS处于高凝状态，诱发局部肾小球血管内微血栓形成，使病情进一步加重。所以临床上常辅以抗血小板药（如氯吡格雷、双嘧达莫等）达到改善NS患者高凝状态，从而发挥治疗NS的作用。

2.3凝血因子异常、抗凝和纤溶系统作用不足NS患者凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ浓度均升高，其机制为这些凝血因子的分子量均在20万U以上，不易通过肾小球滤过膜而漏出，且随肝脏代偿性合成增加而增加，以致这些凝血因子在血浆中浓度升高。实验证明：血浆白蛋白浓度越低，Fg水平也就越高，且在肾静脉血栓（RVT）形成的患者中升高更明显。凝血因子Ⅸ、XI、Ⅻ分子量小，易从尿中丢失，若肝脏代偿合成不足，这些凝血因子在血浆中浓度也仅仅只轻度下降。抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）是一种由肝脏合成的抗凝血酶蛋白，是血浆中最主要的抗凝物质之一，其生理作用是防止凝血过度、血栓形成，有资料表明，AT-Ⅲ的检测可用于评估受检者是否可能存在高凝状态[9]。研究发现，NS患者血中AT-Ⅲ降低，而尿中AT-Ⅲ增加，经治疗后AT-Ⅲ显著上升或达到正常水平；AT-Ⅲ下降可提示NS患者病程恶化，且处于高凝状态，是引发血栓形成的危险信号[10]。另一方面，NS患者存在纤溶系统作用不足。正常人体纤溶系统主要由四种物质组成，即纤维蛋白溶解酶原（PLG）、纤维蛋白溶解酶（简称纤溶酶）、纤溶酶原激活物和纤溶酶原抑制物。国外学者[11]通过对NS患者、肾炎患者和正常人对照研究发现NS组组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）浓度明显高于肾炎组和正常组t-PA和组织型纤溶酶原激活剂抑制物（PAl-I）的尿中排泄率都明显大于正常组，且NS组患者肾小球局部PAl-1 mRNA/t-PA mRNA高于肾炎组，提示尽管t-PA从尿中丢失，但是NS患者体内纤维蛋白溶解活性仍然增加；此外NS组患者血、尿FPD和DD都明显高于肾炎组。这些改变都说明了NS患者体内高凝状态的存在。临床上可辅以通过增加AT-Ⅲ效能以拮抗凝血因子活性的低分子肝素，甚至辅以抑制凝血因子生成的VitK拮抗剂（如法华林），以改善NS患者的高凝状态，可预防NS并发血栓及栓塞发生。

2.4血液流变学的改变不少事实证明，血流缓慢是血栓形成的重要因素。NS时，由于低白蛋白血症、血浆胶体渗透压下降、高脂血症、高Fg血症，再加上大量利尿等因素导致血容量下降、血液浓缩、红细胞压积增大、血液粘滞度增高、血流缓慢，从而使被激活的凝血因子和凝血酶能在局部达到凝血过程所必需的浓度；而且电镜下发现血流缓慢、严重缺氧的内皮细胞会发生变性坏死。这种血液流变学的改变不仅表明了NS高凝状态的存在；而且也表明在这种情况下，如再严格限水，单纯利尿，将导致血液浓缩微循环障碍和血栓形成，是造成NS顽固性水肿的重要因素。临床上可辅以抗凝、降脂等治疗来改善NS患者高凝状态，以发挥更好的治疗作用。endprint

3从中医角度对NS高凝状态的认识

中医学没有NS这一病名，但根据其主要症状——水肿，其应归属于中医学“水肿病”的范畴。同时，中医学认为水肿与血瘀之间的关系是十分密切的。如《金匮要略》曰“血不利则为水”；《脉经·卷九》曰“经水前断，后病水，名曰血分”；《血证论·阴阳水火气血论》也有“水火气血，固是对子，然亦互相维系，故水病则累血。瘀血化水，亦发水肿，是血病而兼水也”的论述，表明古代医家对NS高凝状态也有明确的认识。水肿可致血瘀；反过来，血瘀又可加重水肿。祖国医学对NS高凝状态的认识主要可归纳以下5点。

3.1因水致瘀这类病证皆是先有津液代谢障碍，水饮停聚，继而因饮阻气滞，乃致血行不畅，瘀血内停。所谓“孙络水溢则经有留血”。同时，瘀血久积，易继发水停，形成恶性循环[12]，表现为顽固性水肿。治以健脾益气、化浊活血，方用防己黄芪汤合实脾散加减，药用黄芪、防风、白术、厚朴、茯苓、猪苓、泽泻、大腹皮、桂枝、川芎、牛膝、赤芍等。

3.2湿热致瘀由于激素为阳热之品，长期服用致热毒内蕴，热盛伤阴，所谓“血受热则煎熬成块”，以致瘀热内伏，瘀热内阻日久，若妨碍气化，又可继发内湿停聚，湿久亦可化热，最终导致血瘀阻络。治以滋阴补肾，清热利湿，方用六味地黄汤加减，药用山药、山萸肉、枸杞子、茯苓、泽泻、牡丹皮、女贞子、旱莲草、栀子、金银花、车前子等。

3.3热毒致瘀由于免疫抑制剂的应用，导致严重的免疫功能低下，易感外邪或继发性感染，热毒内蕴，热灼阴血致血滞成瘀。治以益气滋阴，清热解毒，方用败毒散加减，药用柴胡、桔梗、前胡、甘草、太子参、荆芥、防风、大青叶、金银花、连翘、板蓝根等。

3.4因虚致瘀肾病日久，气血不足，无力运血至瘀滞；或由于血浆蛋白大量从尿中丢失，阴精耗损而瘀；或因过度应用利尿剂，致血容量不足，血液黏稠度增高致瘀。治应健脾补肾，益气养阴，方用参苓白术散合六味地黄汤加减。治以益气健脾、滋阴补肾，方用参苓白术散加减，药用党参、白术、茯苓、黄芪、薏苡仁、扁豆、山药、山茱萸、熟地、当归、桂枝等。

3.5湿浊致瘀由于脂代谢紊乱所致的高脂血症，血浆蛋白大量从尿中丢失，血浆渗透压降低，有效血容量外渗，引起肾小球滤过率下降，醛固酮及抗利尿激素分泌增多，致瘀滞内生。治疗以利湿化浊，兼以活血化瘀，以萆薢分清饮加健脾活血之品，药用萆薢、石菖蒲、苍术、泽泻、茯苓、薏苡仁、车前子、

法半夏、丹参、川芎、陈皮、黄柏等。

4小结

总之，NS存在高凝状态，而高凝状态反过来又加重NS的病理变化，形成恶性循环，从而影响NS疗效，这是难治性NS的重要原因之一。适当的抗凝治疗，配合活血化瘀中药的运用，不仅可预防局部肾小球毛细血管中微血栓的形成，而且还可消除肾小球毛细血管中的微血栓，有利于NS患者病情的恢复。大量临床结果[13～14]显示：运用中西医结合治疗NS，发挥中医中药辨证施治的特长，在克服西医西药激素及免疫抑制剂的毒性和不良反应方面，取得了长足的进步，明显提高了激素及免疫抑制剂治疗NS的疗效，并能延长维持肾功能稳定的时间，既有利于改变部分NS的不良预后，又有利于NS特别是难治性NS在治疗上的突破。

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