有关FXR调节代谢方面的研究进展

李晓明

【摘要】FXR作为一种胆汁酸激活的核受体, 通过调控一系列靶基因的表达, 在代谢方面的发生发展中有重要影响。因此, FXR有望作为治疗临床上代谢相关疾病的药物新靶点。因而对FXR在调节代谢方面的最新研究进展进行综述。

【关键词】法尼酯X受体；FXR；NR1H4；激动剂

【中图分类号】R816 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949(2014)07-0604-01

1、核受體

核受体(NRs)是被激活的转录因子的配体。这个大家庭包括48个成员；其中N法尼酯衍生物X受体(FXR)是核受体超家族成员的一员, 其包括维生素D受体、组成型雄甾烷受体、孕烷受体、肝X受体α、肝X受体β，它属于核受体DNA，作为一个单体或者有共同配体的异质二聚体，去调节涉及到的胆汁酸、脂质、糖类等各种基因的表达［1］。

2、FXR

FXR具有典型的核受体结构, 即氨基端配体非依赖的转录活化域(AF1), DNA结合域(DBD), 铰链区, 配体结合域( LBD), 羧基端配体依赖的转录活化域( AF2)等［2］。目前,已在人、大鼠和小鼠等多个物成功克隆 FXR基因［3］。FXR属于配体活化依赖性转录因,当激动剂结合LBD 时可以激活FXR,FXR与RXR/NR2B1 形成异源二聚体，并结合于FXR反应原件, 最后通过改变FXR受体构象导致抑制因子或活化因子抑制或活化基因转录及调整多种靶基因表达；FXR也可以单体形式直接与DNA结合并发挥基因转录调节作用［2］。

3.1 FXR与胆汁酸代谢

有三条通路可以解释胆汁酸抑制自身合成的分子机制。1：胆汁酸经回肠的重吸收后返回肝脏会可引起FXR激活,导致作为FXR的靶基因SHP的表达增加，SHP与肝X受体同源物(LRH-1, NR5A2)结合,使其活性受到抑制；LRH-1是调控胆固醇7a-羟化酶（CYP7A1）基因表达转录因子之一，LRH-1的活性受抑制则导致CYP7A1的表达抑制,从而使得胆汁酸的合成抑制；……