肝再生动物模型研究进展

徐艳华

【摘 要】 文中对近年来相关实验动物肝再生模型的文献进行了系统综述，为阐明肝再生机理及进一步研究肝再生实验模型等提供依据。

【关键词】 肝再生；动物模型；研究进展

【中图分类号】R361 【文献标志码】 A 【文章编号】1007-8517（2014）18-0021-02

Research progress of liver regeneration in animal models

XU Yan-hua

Nation Durg Clinical Trial Institution Affiliated Hospital Of Inner Mongolia University For

The Nationalities，Inner Mongolia Autonomous Region，Tongliao 028007，China

Abstract：The literature conduct a systematic review about the liver regeneration in animal model in recent years，and provide a basis for clarifying the mechanism of liver regeneration and the further studies on liver regeneration model.

Keywords：Liver regeneration ； Animal model ；Research progress

肝脏是人和动物体内最重要的器官之一。近年来，肝硬化和肝癌的发病率逐年增高，肝脏病变部位切除是治疗的重要途径。如何有效地发掘肝脏再生潜能是术后病人得以存活的关键，因此，对肝脏的再生机理进行研究对于肝脏疾病的治疗具有重要的理论意义和临床应用价值。

由于肝脏疾病病因多样性以及伦理等方面的原因，对肝脏再生机理的认识多来自实验动物[1]。哺乳动物肝脏具有很强的再生潜能，肝部分切除后，剩余的肝细胞能迅速分裂增殖[2]。一般选择大鼠或小鼠进行肝再生的研究，因其肝脏在解剖学上与人类肝脏关系密切，肝70%切除后可在7～10天内基本恢复原有的体积和功能[3]，因此成为研究肝再生较理想的动物模型。

1 部分肝脏切除模型

刘国华等[4]分别采用分次与一次肝部分切除的方法建立大鼠肝再生模型，证实了采用分次肝部分切除术建立大鼠肝再生模型的方法的可行性，该方法量化肝脏切除程度的准确性高，并发症发生率低，手术成功率高，是理想的手术方法。缪明永等[5]切除70%大鼠肝脏制作肝再生模型，研究大鼠肝再生过程中肝细胞线粒体膜通透性转换的变化规律，阐明大鼠肝再生过程中线粒体PT出现明显规律性改变，可能与肝再生过程中线粒体氧化磷酸化的变化以及肝再生的启动和终止有关。张谷裕等[6]采用手术切除2/3肝脏建立大鼠肝卵圆细胞增殖肝再生模型，探讨维生素K2对大鼠部分肝切除术后肝再生过程中肝功能恢复的影响，证实了维生素K2对大鼠肝再生模型术后肝功能恢复有明显的改善作用。李红蕾[7]通过部分肝切除建立大鼠肝再生模型，检测干细胞紧密连接、粘附连接、粘着斑和间隙连接等相关基因在大鼠再生肝中的表达情况。表明肝再生细胞生理生化活动具有多样性和复杂性。根据肝再生基因表达变化和表达模式推测，肝再生早期和前期间隙连接形成增强，晚中期和后期间隙连接形成减少；早期、前期和后期粘着斑形成增强；紧密连接和粘附连接的形成贯穿于整个肝再生。朱清静[8]采用大鼠肝部分切除法建立肝再生模型，研究丹黄方促肝细胞再生的作用机制。结果表明，丹黄方可能是通过增强肝组织PC3mRNA、 c-fosmRNA 的表达而促进肝细胞的增殖。周播江[9]通过建立大鼠肝再生模型，观察肝再生模型大鼠血清和肝细胞生长因子诱导骨髓干细胞向肝实质细胞分化的作用，结果表明，大鼠骨髓干细胞在肝再生模型大鼠血清或肝细胞生长因子的诱导下能横向分化为肝实质样细胞。汤朝晖[10]利用肝部分切除术，建立可准确量化和易于操控的小鼠肝脏再生模型，结果表明，该方法可准确量化肝脏切除的程度，具有可控性强、简便易行和成功率高等优点，为小鼠肝再生的研究奠定了基础。赵丹丹[11]同样运用大鼠进行肝部分切除成功建立了肝再生模型，并进行了完全去神经对大鼠再生感雌激素受体表达的影响研究。陈欢[12]采取大鼠肝脏部分切除方法建立肝再生模型，进行肝再生过程中的microRNA表达谱和差异microRNA的研究，丰富了对肝再生过程中基因表达调控机制的研究。陈战[13]采用大鼠肝脏2/3切除术建立大鼠肝再生模型，观察残肝组织病理状况及NF-κB的激活状况，阐明川芎嗪通过抑制炎症反应可以对创伤后肝组织起到保护作用，但其对 NF-κB 活化的抑制使肝细胞有丝分裂发生阻滞，从而延迟了肝再生的启动期，影响了肝再生的进程。陈伟[14]从分子生物学角度对肝再生进行了系统的综述性研究。罗志新[15]通过对小鼠肝切除后再生的综述，证实参与调控肝再生的细胞因子和生长因子有： 肝再生增强因子、肿瘤坏死因子、白介素 6、白介素 1、肝细胞生长因子、去甲肾上腺素、卵泡抑素、转化生长因子等。袁星[16]通过对动物肝脏70%的切除建立肝再生模型，进行蛋白组学和代谢组学研究，结果表明，差异蛋白在肝再生早期较多，磷脂的代谢早期增强、后期减弱。袁斌[17]通过对肝脏部分切除建立大鼠肝再生模型，探讨MiR-23b在肝再生终止阶段的表达及功能，结果表明，肝再生终止阶段神经颗粒素的表达量上调与miR-23b以及外源性甲状腺激素 T3 无关，NO 通过诱导神经颗粒素表达上调，参与线粒体凋亡通路调控肝再生终止。鲁育民[18]采用70%部分肝切除大鼠动物模型，并采用胆总管结扎的方法研究梗阻性黄疸不同引流方式，结果表明，外引流术对肝再生有明显的抑制，外引流术相对内引流术导致的肝再生差异可能是由于胆汁酸肠肝循环破坏，FXR表达下调，进而影响了肝再生。焦华波[19]从胆管结扎后肝脏病理生理的改变与去胆管肝叶对肝再生的影响方面进行了综述，为肝再生机制的研究提供了参考依据。陆克[20]将肝再生相关因子从起始阶段、增值阶段、终止阶段进行了综述性研究，表明TGF-β1、Hippo、ILK、磷脂酰肌醇3等均与肝再生的肝功能恢复密切相关。

2 化学药物损伤模型

赖林泉[21]采用小鼠CCl4腹腔注射建立肝损伤再生模型，分析了丝裂原活化蛋白激酶信号通路基因的表达谱，表明了此信号通路对肝再生不同阶段的双重调控作用。

3 连续肝切除模型

汤莉等[22]选用小鼠进行肝顺次手术结扎，切除2/3肝组织，观察术后小鼠生存和肝组织再生状况。最终通过分叶顺次肝切除术，可准确量化肝脏切除的程度，简便易行、成功率高，为肝再生的机理研究提供了理想的动物模型。丁隆[23]进行大鼠长间隔连续切除肝叶，21天后处死动物。为研究多次再生后的新生肝组织的功能是否恢复到正常肝功能范围及肝脏的再生是结构性再生还是功能性再生建立了模型。李瀚渂[24]采取大鼠肝脏左右叶切除的方法建立肝再生模型，研究下丘脑-垂体-肝轴对肝再生的影响及机制。结果表明，MSC-肝再生-大鼠模型的肝再生过程受到高级中枢的调控，其调控的可能机制是通过下丘脑-垂体-肝轴影响大鼠的肝再生过程。李红蕾[25]以大鼠部分肝切除后不同时间恢复的肝组织为材料，利用生物信息学方法研究肝再生相关基因的表达动态、表达模式以及作用时间和互作关系，探讨细胞外基质、细胞连接、细胞骨架、细胞迁移和膜蛋白相关基因在肝再生中的作用。结果表明，细胞外基质、细胞连接、细胞骨架、细胞迁移和膜蛋白相关基因表达在再生肝组织的结构和功能重建中发挥重要作用。

综上所述，肝再生模型建立方法多种多样，此模型的建立促进了肝脏再生机理的研究，为临床肝脏外科手术的开展和肝脏疾病的治疗提供了理论指导。研究者可依据自身实验条件及需求进行选择，同时还应全面考虑模型建立时动物的年龄、性别、营养，以及操作过程中的无菌条件。

参考文献

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（收稿日期：2014.08.05）