复发胰腺癌和前列腺癌再放疗中脉冲式低剂量率(PLDR)调强治疗计划的设计和应用*

黎 杰，康盛伟，谭志博，王俊超，廖雄飞，王 培

(四川省肿瘤医院放疗科，成都 610041)

对于放射治疗后肿瘤复发患者来说，再程放疗需要特别注意周围正常组织器官的保护。目前对于再程放射治疗中各类正常组织器官的剂量限制没有统一的标准，因此需要充分考虑此类患者治疗的危险性［1-3］。Wisconsin大学建立了一套模型用于治疗各种放疗复发患者［4］，将每天2Gy的治疗分成10次照射，平均每次照射剂量0．2Gy，照射间隔3分钟。这种治疗方式称作脉冲式低剂量率(Pulsed Low Dose Rate，PLDR)放疗。Hall和 Giaccia等人研究认为［5］，在使用PLDR治疗时，利用了肿瘤细胞在接受低于0．3～0．5Gy剂量照射时的超敏反应，而正常组织细胞在此区间的剂量下损伤小于肿瘤细胞，并且在低剂量率环境下会加速修复。如果将每天的常规照射分为若干次照射，每次照射的剂量大于肿瘤细胞的反应剂量而小于正常组织的损伤剂量，就可以起到保护正常器官，杀灭肿瘤细胞的作用。在临床上常见的胰腺癌和前列腺癌复发病例，国内外鲜有PLDR放疗技术设计的报道，本研究尝试设计出适合不同部位的基于调强放射治疗技术的脉冲式低剂量率放疗计划(PLDR-IMRT)，降低危及器官受量，以保证肿瘤靶区能获得足够的照射剂量。

1 材料与方法

1．1 临床资料

本文所选择的病例均为美国Fox Chase Cancer Center放疗科2010年2月至2012年8月间采用PLDR治疗的放疗复发胰腺癌和复发前列腺癌。每个病种各选择10个病例。胰腺癌病例中，男8例，女2例，中位年龄56岁。所有患者初诊时均经病理学证实为胰腺导管腺癌，肿瘤均位于胰头部，首次放疗采用调强技术，剂量为45～50Gy。初治后7．8～16．4月(平均10．3月)经超声内镜下细针穿刺活检(EUS-FNA)及MRI证实出现局部复发。胰腺癌PTV 的平均体积为(552．50 ±230．80)cm3，范围为(301．60～1 063．70)cm3。前列腺癌放疗后复发患者10例，中位年龄74岁，所有患者初诊经病理活检证实为前列腺腺癌。首次放疗采用调强技术，剂量为 75～80Gy。初治后 18．8～36．2 月(平均 28．5月)经超声内镜引导下穿刺活检病理证实出现局部复发。前列腺癌 PTV的平均体积为(195．90±66．40)cm3，范围为(92．60～345．20)cm3。

1．2 治疗计划设计

计划系统是VARIAN ECLIPSE(V10．0)(Varian Medical System，Palo Alto，CA)，算法为 AAA 算法(V10．0)。射线能量均为10MV。每个病例分别设计了基于三维适形放疗技术的脉冲式低剂量率放疗计划(PLDR-3DCRT)、基于调强放射治疗技术的脉冲式低剂量率放疗计划(PLDR-IMRT)和基于旋转调强放射治疗技术的脉冲式低剂量率放疗计划(PLDR-ARC)。PLDR-3DCRT计划采用共面五个射野，PLDR-IMRT采用非共面十个射野，PLDR-ARC采用两个弧(179．9°到 180．1°)。每个病例实际治疗的总的处方剂量都不相同。在本文中，为了方便比较，对同一病种给予相同的处方剂量和分次。胰腺癌总的剂量(95%PTV的剂量)为50Gy，分次为25次。前列腺癌的总剂量为80Gy，分次为40次。对于PLDR-IMRT计划还要求单个射野PTV的最大剂量不能超过 0．35Gy，平均剂量接近 0．2Gy。在PLDR-IMRT计划进行优化时不采用通常对重要器官直接进行限制的方法，而是采用在PTV周围勾画环的方法来限制周围正常组织器官的剂量。对于特别重要的器官，如肾脏、膀胱和直肠，在用上述手段仍不能达到临床要求的情况下，可以对其进行特别的限制。在胰腺癌病例中，射野的角度避免从肾脏的方向直接入射，因此射野角度分布主要集中在G90°～G0°～G270°(G90°:加速器大机架 90°)范围和G180°附近，为了降低肾脏受量，还可以在患者胸腹方向增加非共面射野。对于前列腺病例，膀胱和直肠是高危器官，剂量限定比较严格，射野主要集中在左右两侧，即 G60°～G120°和 G240°～G300°范围，为了降低射野的最大剂量，在左右方向可增加非共面射野。

1．3 治疗计划评估

通过剂量-体积直方图及等剂量曲线分布图评价靶区和危及器官剂量分布。对于PLDR-IMRT计划评估每个射野对于PTV的平均剂量、最大剂量和最小剂量，其中最大剂量控制在0．35Gy以内，最大不能超过0．4Gy。对于胰腺癌病例，剂量比较指标肾脏为V18和 Dmean，肝脏为 V30和 Dmean，胃为V45和 Dmax，小肠为 V45和 Dmax，脊髓为 Dmax。前列腺癌中，比较指标膀胱为V40和V65，直肠为V40和V65，股骨头为V40。

1．4 统计学分析

采用spss19．0软件进行统计学分析，采用多相关变量分布分析(k-related samples test)和双相关变量分布分析(2-related samples test)比较三种计划正常器官剂量差异，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 PLDR-IMRT计划中的剂量分布

10例胰腺癌患者的PLDR-IMRT计划中，单野PTV的平均剂量范围在17．6～22．4cGy之间，最大剂量从22．9cGy 到34．8cGy，最小剂量从 8．2cGy 到17．5cGy。所有射野的最大剂量都没有超过35．0cGy的上限，见图1(a)。选择第7例胰腺癌患者每个射野的PTV剂量分布情况，见图2(a)。在前列腺癌10例患者中，最大剂量也都没有超过35．0cGy的上限见图1(b)。PTV的平均剂量范围在18．8～22．6cGy之间，最大剂量从 24．0cGy到34．7cGy，最小剂量从 4．4cGy 到 17．4cGy。图 2(b)中可以看到，以前列腺癌第6个病例为例，每个射野中的PTV都包裹在15cGy的剂量范围内，PTV在10个射野中的最大剂量从27．1cGy到29．7cGy，最小剂量从 9．9cGy 到15．7cGy，平均剂量从 15．7cGy 到19．5cGy。

图1 10例胰腺癌患者(a)和10例前列腺癌患者(b)计划中单个射野中PTV的最大剂量、平均剂量和最小剂量

图2 第7例胰腺癌(a)复发患者和第6例前列腺癌(b)复发患者每个射野的剂量分布情况

2．2 三种计划评估

在胰腺癌病例的不同计划中，PTV的D95都达到了要求的处方剂量。PLDR-IMRT在正常组织保护方面全面优于PLDR-3DCRT(P＜0．05)，对肾脏的保护方面接近，有些病例还优于PLDR-ARC计划。相对于 PLDR-3DCRT计划，在PLDR-IMRT计划中左右肾的 V18分别降低了10．6%和12．5%。小肠的V45从65．3%减少到了45．5%。见表1。

在前列腺病例中，使用10野非共面方式设计的PLDR-IMRT计划在保护膀胱和直肠的同时，很好地保证了每个射野的平均剂量，也使得最高剂量控制在0．35Gy以下。从表1中可以看到，和胰腺癌类似，PLDR-IMRT计划好于PLDR-3DCRT计划(P＜0．05)，膀胱和直肠的V40大幅度下降了25．1%和51．2%，几乎接近于PLDR-ARC计划。股骨头剂量相对于PLDR-ARC计划较高，也在临床允许的范围之类，且大大低于3DCRT计划。

表1 胰腺癌和前列腺癌病例中正常组织器官在三种不同计划中的剂量统计

3 讨论

医用直线加速器的剂量率通常在2～6Gy/min，常规单次剂量2Gy的情况下，每次治疗在几分钟之内即可完成。根据放射生物学原理，正常器官组织细胞在如此短的时间内来不及发生修复反应。如果降低照射剂量率，延长治疗时间，细胞就可以在治疗过程中得到修复［6-8］。多年来低剂量率后装早已应用于放疗复发患者的再程治疗［9］。在低剂量率后装的基础上发展了脉冲式后装治疗技术，将治疗时的剂量率控制在0．5～0．7Gy每小时，用于治疗复发乳腺癌和头颈部肿瘤［10］。近年来有大量的相关研究将脉冲式低剂量率(PLDR)用于外照射［11-12］，治疗放疗复发的患者，特别是头颈部和胸部复发肿瘤，并且在取得了一定的临床效果，减轻了复发患者的痛苦，提高了生存质量。Canno等［11］采用较为简单的3DCRT技术治疗复发胶质瘤。但对于较复杂部位的靶区，简单的3DCRT对正常器官的保护是个很大的挑战。Fox Chase Cancer Center的Ma CM等人在Wisconsin方法的基础上，进一步将RapidArc技术用于PLDR治疗［13-16］，取得了很好的效果。本文从IMRT技术入手进行了研究，从得出的结果来看，PLDR-IMRT计划在保护正常组织方面较PLDR-3DCRT计划有了很大的提高，相关重点指标的降幅在6．5%～51．2%之间。有些正常组织，如肾脏的V18和Dmean还略小于(1%～7%)PLDR-ARC计划，膀胱和直肠的指标几乎和PLDRARC计划一致。因此可以看出PLDR-IMRT计划在复发肿瘤的再程放疗中具有一定的优势。

一般的IMRT计划设计，为了限制重要器官的剂量，有些角度射野的权重会高一点，有的会低一点，会出现一些不符合PLDR治疗的结果。很难保证每个射野的PTV平均剂量都在0．2Gy左右。在剂量较高的射野，PTV的最大剂量很容易超过0．35Gy，这样会完全破坏PLDR治疗的生物基础，达不到临床要求。在胰腺癌的计划设计中，围绕靶区周围有很多重要的器官，如脊髓、肾脏、肝脏、小肠、胃等。从本研究中得出一些PLDR-IMRT计划设计的原则:①射野不采用等角度分布，在大机架角180°(G180°)附近可以设置1～2个射野，其余射野为了避免直接入射到肾脏，尽可能分布在G90°～G0°～G270°的范围内。②在G0°，可以设置2个非共面射野，可以减少肾脏照射范围。但在靶区范围较大的情况下，此种方法有一定局限。在G0°增加非共面射野会增加脊髓受量。③在PTV外2～3cm的范围勾画出剂量限制环，计划优化时不需要直接对正常器官进行限制，通过环来进行剂量限制。在VARIAN ECLIPSE系统中，也可以采用调节 NTO(Normal Tissue Objective)参数来达到同样的效果。④如果PTV最大剂量超过范围，可以通过调节射野角度和放松环的剂量限制来达到目的。⑤肾脏的受量和PTV的大小、位置有直接关系，对于靶区较大，或靶区与肾脏接触面积较大的病例，通过上述的方法很难降低受量，需要对其进行专门的限制才可达到临床要求。通过10例计划的比较，IMRT计划在满足PLDR治疗的前提下，对正常组织器官的保护优于3DCRT。在个别靶区较大，对重要器官要求较严格的病例中，IMRT计划接近或超过RapidArc计划。

对于前列腺癌，主要的限制器官是膀胱和直肠。在设计PLDR-IMRT计划时，注意了以下几方面:①10个射野中有8个射野的角度在 G90°±30°和G270°±30°的范围内。②在 G90°和 G270°各采用两个非共面射野，充分利用左右方向的角度。③在PTV外每隔1cm勾画一层环，一共勾画4～5个环，来限制高剂量区域。④膀胱和直肠需要特殊限制，仅靠剂量限制环无法达到要求。⑤优化时主要通过调节射野角度和环的限制来达到最终需要的结果。在前列腺计划中，在左右方向的野中很容易出现PTV的最大剂量高于0．35Gy的情况，解决的最佳办法并不是在此射野方向上增加限制区域，而是通过调整大机架角度和床转角来达到最优组合。对于某个最大剂量难以控制的射野，本研究还尝试过将此角度再增加一个射野来降低最大剂量。这样做的缺点是靶区外的高剂量区域(＞60%)难以控制，范围较大。因此在90°和270°方向增加非共面射野是合理的选择。

总之，经过特殊设计(10个射野，每个射野间隔3分钟执行，整个治疗过程的等效剂量率在0．067Gy/分钟)的 PLDR-IMRT计划优于 PLDR-3DCRT计划且接近PLDR-ARC计划，对于较为复杂的放疗复发病例的再治疗提供了一种临床可以选择的治疗手段。

致谢:本研究在Fox Chase Cancer Center放疗科完成，得到 Charlie Ma、Mu-han Lin、Xiao-ming Chen等物理师大力支持。

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