重组人血管内皮抑素治疗恶性腹腔积液的研究进展

王 敬 综述，文庆莲 审校

(泸州医学院附属医院肿瘤科，四川泸州 646000)

恶性腹腔积液是晚期或复发恶性肿瘤的常见并发症，严重影响抗肿瘤治疗及患者的生活质量，且患者一旦出现恶性腹腔积液往往预后不良。因此，有效控制恶性腹腔积液，防治复发，对于提高患者生存质量、延长生存期具有重要意义［1-2］。目前，恶性腹腔积液的治疗手段较多，虽然在改善症状及生存质量上取得了一定成效，但仍存在安全性不足、维持局部高药物浓度时间短及耐受性差等问题，因此寻找新的治疗方法已成为肿瘤工作者的重要任务。有关研究表明［3-4］，新生血管生成和渗透性增加是导致恶性腹腔积液形成的重要机理，而血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在此过程中起关键作用，故应用血管生成抑制剂，尤其是靶向VEGF的药物已成为基础和临床研究的热点。

1997年，Reilly等鉴定出了一种内源性的抗血管形成抑制剂——内皮抑素(Endostatin，Es)。Es通过特异性作用于肿瘤新生血管内皮细胞并抑制内皮细胞迁移，同时诱导其凋亡，发挥抗血管生成作用并对抗VEGF，从而间接地阻止血管依赖的肿瘤生长［5-6］。而恩度作为新型人源化广谱抗血管生成药物，与Es相比，具有更好的稳定性、更长的半衰期、更高的药用性能和疗效［7］。自恩度2006年正式上市以来，恩度联合化疗治疗非小细胞肺癌等多种恶性肿瘤，疗效确切，安全性好。其中，有多位学者探索应用恩度单药或联合化疗药物治疗恶性腹腔积液，高效低毒，积液控制良好，耐受性高，并能明显地改善患者的生活质量。现将有关研究进展综述如下。

1 恶性腹腔积液概述

恶性腹腔积液发生率占所有腹水的10%，是肿瘤浸润和转移的突出临床表现之一。引起恶性腹腔积液的原发疾病以卵巢癌最多，其次是消化道肿瘤，腹腔外的恶性肿瘤如乳腺癌、肺癌等也可引起恶性腹腔积液。恶性腹腔积液具有顽固、难治、易复发的特点。大量反复形成的腹腔积液增加腹内压，引起腹胀、呼吸困难、机体严重损耗等，不仅加快疾病进展，更严重影响患者的生存质量。当出现恶性腹腔积液时，一年生存率不到10%，多数患者的中位生存期不足20周，尤以消化道肿瘤引起的恶性腹腔积液预后最差［4］。

恶性腹腔积液产生机制较复杂，传统观念认为恶性腹腔积液的发病机制主要包括:(1)膈下淋巴管被肿瘤细胞阻塞，淋巴液回流障碍导致水和蛋白质吸收减少，潴留于腹腔;(2)肿瘤侵袭腹膜和肠壁，使血管内皮受损，增加血管通透性，致渗出增加;(3)低蛋白血症患者的血浆胶体渗透压降低可加重腹腔积液产生，且大量腹腔积液可引起有效循环血量减少，刺激肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致水钠潴留。

近年研究表明，腹膜发生肿瘤浸润或转移后，VEGF水平升高、肿瘤新生血管生成及血管通透性增高等，是导致恶性腹腔积液形成的重要因素［8］。VEGF是目前已知活性最强、高度特异的血管生长因子，导致血管通透性增加，其作用比组胺大50 000倍。Fontanini等［9］研究提示非小细胞肺癌中VEGF呈高表达状态，肿瘤细胞能通过自分泌方式产生VEGF。VEGF与受体结合后通过一系列信号传导机制刺激血管内皮细胞分裂增殖，增加血管通透性，诱导胶原酶等的表达［10］。研究发现，恶性腹腔积液中VEGF浓度明显增高，通过阻滞VEGF可以明显减少积液形成［11-12］。无论是通过调节内源性VEGF抑制剂的表达还是口服VEGF受体抑制剂，均可抑制 VEGF活性，控制癌性腹水产生［13-14］。以上研究表明VEGF在恶性腹腔积液形成机制中具有重要作用，对VEGF活性的抑制将是恶性腹腔积液治疗的重要靶点之一。

恶性腹腔积液的治疗一直是临床上亟待解决的难题。临床上，对于无症状或轻微症状者，一般不做局部治疗，多采取有效的全身治疗即可。对于临床症状明显、严重影响生活质量的患者，才需要采取及时的局部治疗。目前恶性腹腔积液的常规处理手段主要有:利尿脱水、反复穿刺放液、长期置管引流、腹腔-静脉分流术、腹腔内给药等［15］。尽管处理手段颇多，但仍存在积液减少不明显、易复发、伴有不同程度毒副反应等问题，这都将严重影响患者的生活质量。

2 恩度治疗恶性腹腔积液的研究情况

恩度作为最有效的血管生成抑制剂之一，其能靶向作用肿瘤新生血管，通过抑制血管内皮细胞增殖、迁移、分化，诱导血管内皮细胞凋亡，改善血管通透性等途径发挥抗血管生成作用，从而阻断肿瘤的自身营养供应以杀伤肿瘤［16］。还可通过调节肿瘤细胞表面VEGF的表达及蛋白水解酶的活性，多靶点发挥抗血管生成作用。恩度以稳定血管结构、减少腹膜及血管渗漏为治疗目标，对抗VEGF作用于血管内皮，抑制肿瘤血管的生成，使腹膜的新生血管和渗透性均减少，从而控制腹腔积液的生成［17］。

2．1 恩度治疗的基础研究

早在2003年，日本学者Sumi［18］等就比较了肺癌引起的恶性胸腔积液患者与良性胸腔积液患者积液中Es的含量，发现前者远高于后者。Xu［19］等的研究证实，通过微型渗透泵腹腔内持续给予恩度与静脉或肌肉注射等方式一样，具有减少微血管密度和抑制腹腔内肿瘤生长的作用。吴莹等［20］利用已构建的腺病毒载体介导的Es基因治疗小鼠肿瘤腹水模型，发现治疗组小鼠的腹水量、腹水中癌细胞、VEGF水平等均明显减少，且与顺铂(Cisplatin，DDP)联合应用时疗效进一步提高。Sack等［21］研究也发现，腹腔内给予表达Es的转基因治疗或腹腔内直接给予Es等可以抑制腹腔内肿瘤的生长，并能有效防止恶性腹水的形成和再发。魏红梅等［22］应用S180和H22细胞系建立小鼠腹腔积液瘤模型，发现恩度腹腔灌注可显著减少腹腔积液中肿瘤细胞和红细胞数，降低积液体积和腹膜渗透性，减少腹腔脏器的种植转移并延长小鼠生存期。曹倩倩等［23］的动物模型研究也证实恩度能抑制荷瘤鼠腹水形成，降低腹水肿瘤细胞的存活率，改变腹膜渗透性，降低腹水中VEGF的含量。高文斌等［24］研究表明恩度可延长腹水瘤小鼠的生存时间，提高其生存率，并证实恩度是通过下调VEGF达到抑制血管生成从而发挥治疗恶性腹腔积液的功能，其对荷瘤鼠腹膜的电镜观察，更显示了腹膜血管超微结构形态学改变［25］。近期研究［26］更表明恩度间插联合顺铂腹腔给药治疗小鼠H22腹水瘤，其疗效显著优于恩度、顺铂单药组。相关研究还证实［27］:恩度腹腔内应用治疗小鼠H22腹水瘤疗效确切，连续用药的疗效优于间断用药，安全性较好。上述实验充分说明，在恶性腹腔积液模型中加入恩度可明显改善疗效。

2．2 恩度治疗的临床研究

2．2．1恩度联合其他药物腔内给药 临床上单用恩度腔内给药治疗恶性腹腔积液的报道较少，一般为联合用药，最常用的是恩度联合其他药物腹腔内给药，主要是恩度联合化疗药物，代表药物是DDP、5-氟尿嘧啶(5-Fluorouridine，5-FU)。DDP的剂量为30～80mg，5-FU 为 0．6～1．0g。周丽等［28］采用恩度联合5-FU腹腔给药治疗9例恶性腹腔积液患者，结果显示完全缓解1例，部分缓解4例，有效率55．16%，中位缓解时间为53天。何义富等［29］应用恩度联合5-FU腹腔灌注治疗恶性腹水36例，并测定恩度治疗前后腹水VEGF含量的变化，结果显示有效率47．2%(17/36)，腹水中位缓解时间为51天。VEGF下降≥25%的患者的有效率(68．4% ∶15．4%)和生活质量改善率(78．9% ∶23．1%)明显高于VEGF下降＜25%的患者。张玲等［30］对23例胃癌腹腔积液患者给予恩度腹腔给药联合全身化疗治疗，腹水控制有效率为65%，生活质量改善率达87%。姜贻乾等［31］将收集的120例恶性腹腔积液患者分为恩度单药组、DDP单药组及两药联合组行腹腔灌注治疗，结果显示DDP单药组、恩度单药组、两药联合组有效率分别为22．5%、30．0%、57．5%。Xue 等［32］采用恩度联合 5-FU和DDP两种化疗药物腹腔给药治疗胃肠癌恶性腹水患者，总有效率为55．6%，腹水控制率为77．8%，伴有轻中度化疗相关毒副反应。

2．2．2 恩度联合热疗 加热能改变细胞膜稳定性，增强其对药物的吸收和渗透，并且能抑制受损DNA修复，从而杀伤癌细胞。随着肿瘤热疗的兴起，不少研究者就恩度联合热疗对恶性腹腔积液疗效展开了研究，并取得了一定成果。刘海燕［33］采用恩度腹腔灌注联合体外高频热疗治疗25例恶性腹腔积液患者，总有效率达60%，病人的生存质量改善率达68%，且副反应轻微，病人可耐受。董小芳等［34］就顺铂热灌注治疗是否联合恩度对恶性腹水的疗效进行了对照研究，其中治疗组有效率达65%，而对照组有效率为 45%，P ＜0．05。郑鸿等［35］也探讨比较了腹腔灌注恩度加化疗联合局部热疗与单纯腹腔灌注化疗联合局部热疗治疗恶性腹腔积液的疗效，前者有效率为76%，明显高于后者(57．1%)。王文武等［36］在恶性腹水患者中对比研究了5-FU腹腔灌注配合深部热疗与联合恩度腹腔灌注的疗效，与对照组相比，治疗组将疗效从 48．1%提高到78．8%。孟令新等［37］还进一步比较了 DDP单药组、恩度联合DDP组、恩度联合DDP热疗组治疗胰腺癌并腹腔积液患者的疗效，研究示恩度联合DDP腹腔热灌注给药有效率高达55%、疾病控制率达85%，较单用DDP、恩度联合DDP腹腔灌注可获得更满意的治疗效果，且副作用较少。

2．2．3 恩度静脉滴定联合化疗药物 恩度除了腹腔内给药外，还有一些研究报道恩度静脉滴定联合腹腔化疗对于伴有恶性腹腔积液的肿瘤患者效果显著。赵小茜等［38］开展了恩度静滴联合腹腔顺铂灌注与单纯腹腔顺铂灌注治疗晚期消化道肿瘤并恶性腹腔积液患者的对照研究，结果显示观察组总有效率(78．6%)显著高于对照组(50．0%)，中位生存期观察组和对照组分别为(9．75 ±2．17)、(4．13 ±1．41)个月。

上述临床报道详见表1。

表1 恩度治疗恶性腹腔积液的文献概览

3 问题与展望

恩度无论是腹腔内给药还是全身静脉给药，在治疗恶性腹腔积液方面均具有较好的效果，且与化疗药物或热疗联合后在不增加副反应的同时能进一步提高疗效，改善生活质量。恩度联合化疗、热疗治疗恶性腹腔积液具有一定的理论基础和临床可行性，安全高效，为治疗恶性腹腔积液提供了一种崭新的思路和治疗方法，值得重视。

然而，在恩度治疗恶性腹腔积液取得令人振奋的效果和良好的安全性的同时，我们也应该看到目前研究存在的诸多不足:有关的基础研究相对较少;临床报道多为小样本，缺乏大规模的盲性随机对照研究;在治疗过程中恩度用药方式、使用的剂量、频率、疗程、疗效监测、副作用评价标准也尚未统一;联合化疗药时，有序贯应用也有同时给药，各自仅凭临床经验，缺乏循证医学证据;就现有报道来看，恩度联合化疗治疗恶性腹腔积液的疗效明显优于单药，然而临床报道的化疗药物几乎只有DDP和5-FU，因此特别需要开展更多临床研究，以找出针对不同肿瘤的用药优选组合。更加深入地开展基础研究以明确恩度治疗恶性腹腔积液的作用特点和机制，开展多中心前瞻性随机对照研究，寻找恩度治疗恶性腹腔积液的最佳用药模式，以指导和规范临床治疗。

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