193例成人免疫性血小板减少症临床分析

张 勇 陈文明 周合冰*

(1.首都医科大学潞河教学医院血液科，北京101149;2.首都医科大学附属北京朝阳医院血液科，北京100020)

免疫性血小板减少症(immune thrombocytopenia，ITP)是一种以持续血小板减少为主要特征的自身免疫性疾病。本病确切的发病机制仍不清楚，可能与自身抗体产生、T和B细胞功能异常、骨髓巨核细胞成熟障碍等因素有关。目前ITP的治疗手段主要是使用糖皮质激素，糖皮质激素无效者可选用静脉丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIg)、脾切除、免疫抑制剂等。近年来随着对ITP发病机制研究的不断深入，出现了一些新的治疗方法，如CD20单抗、幽门螺旋杆菌清除治疗、大剂量地塞米松冲击治疗、促血小板生长因子等。本文回顾性分析首都医科大学附属北京朝阳医院住院ITP患者的临床资料及治疗效果，以提高对 ITP的临床发病特点及治疗效果的认识。

1 对象与方法

1.1 研究对象

临床确诊的成人ITP患者共193例，均为1990年～2009年北京朝阳医院临床资料比较完整的住院患者。其中男性79例，女性114例，平均(45.1±21.0)岁。就诊时病程1 d～30年，中位病程4个月。急性型40例(20.7%)，慢性型153例(79.3%)。随访1～96个月，中位随访时间12个月。

1.2 观察指标

收集的研究资料包括发病前有无感染史、出血情况、外周血象和骨髓象、风湿性疾病相关检查、血小板相关免疫球蛋白(platelet associated IgG，PAIgG)、有无肝脾肿大、治疗过程、疗效及不良反应等。

1.3 治疗方案

1)激素:泼尼松1 mg·kg-1·d-1，待出血症状改善且疗程3～4周以上后再逐渐减量。甲泼尼龙5～10 mg·kg-1·d-1，最大剂量不超过1 g/d，连用3～5 d。地塞米松40 mg/d，连用4 d，视血小板情况，若2周后血小板计数仍＜50×109/L，将地塞米松重复1次，并依据病情调整用药疗程。以上几种激素任意选择1种。

2)IVIg:0.4 g·kg-1·d-1，连用 5 d。

3)免疫抑制剂:长春新碱(VCR)2 mg/d，每周1次，共4周。环磷酰胺(CTX)2.5～3 mg·kg-1·d-1。环孢素 A(CsA)4 ～6 mg·kg-1·d-1。

4)达那唑:0.2～0.4 g/d，每日2次，疗程大于2个月。

5)支持治疗:包括伴发感染时抗炎治疗、大剂量维生素C等。

1.4 疗效标准

参照第二届全国血液病学术会议拟定的ITP疗效标准［1］:① 显效:血小板恢复正常，无出血症状，持续3个月以上。维持2年以上无复发者为基本治愈。②良效:血小板升至50×109/L或较原数量上升30×109/L以上，无或基本无出血症状，持续2个月以上。③进步:血小板有所上升，出血症状改善，持续2周以上。④无效:血小板计数及出血症状无改善或恶化。总反应例数=显效+良效，无反应例数=进步+无效，总反应率=(显效+良效)/总例数×100%。有效率=(显效+良效+进步)/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS16.0进行统计学分析。正态分布数据以均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析法，非正态分布数据以中位数和四分位间距M(P25，P75)表示，组间比较采用秩和检验。计数资料采用例数和百分数表示，组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床表现

2.1.1 诱因

44例(22.8%)患者起病前有诱因，其中大多数为上呼吸道感染，其次是支气管炎、肺炎、肠炎等。感染后至起病时间为1～20 d，平均5 d。

2.1.2 症状

共有167例(86.5%)患者有出血表现，皮肤淤点、淤斑最多见(77.7%)，5例(2.6%)患者发生脑出血。月经过多是除皮肤、黏膜出血外较常见的症状之一，114例女性患者中有29例(25.4%)表现为月经过多，小部分成人ITP患者无出血症状或仅有乏力等非特异性症状。

分析血小板计数与出血情况，干紫癜组(仅有淤点、淤斑，无黏膜出血)和湿紫癜组(出现黏膜出血表现)与其他(乏力或无出血症状)组间差异有统计学意义(P=0.000)，而干紫癜组与湿紫癜组间差异无统计学意义(P=0.056)。因此血小板计数≤20×109/L的ITP患者更易发生不同程度的出血。详见表1。

表1 以血小板计数分组时ITP各种临床表现比较Tab.1 Manifestations in different platelet count n

2.1.3 肝脾检查

所有患者通过腹部B超来明确有无肝脾肿大，6例(3.1%)肝脏增大，肋下0.5～2.5 cm，平均(1.3±0.8)cm，21例(10.9%)脾脏增大，脾厚4.2～7.0 cm，平均(4.6±1.0)cm。

2.2 实验室检查

2.2.1 外周血象

ITP患者就诊时血小板计数0～98×109/L，平均(1.8±1.6)×109/L，血小板计数≤20×109/L者142例(73.6%);血红蛋白48～177 g/L，平均(12.5±2.7)g/L，≤120 g/L者70例(36.3%)，其中中、重度贫血(≤90 g/L)者25例(13.0%);白细胞1.2～16.6×109/L，平均(7.4±3.1)×109/L，＞10×109/L者29例(15.0%)，＜4×109/L者16例(8.3%)。成人ITP患者起病时血小板计数与年龄和性别差异无统计学意义(P值分别为0.419和0.533)。详见表2。

表2 性别、年龄与血小板计数关系Tab.2 Gender and age in different platelet count groups

2.2.2 骨髓象

175例(90.7%)患者行骨髓检查，以骨髓巨核细胞增多为主，占83.4%，少数患者可出现巨核细胞数量减少(3.9%)。骨髓巨核细胞数量为每片6～1 075个，平均每片(173±162)个。骨髓巨核细胞以颗粒巨核细胞增多为主，成熟产板巨核细胞减少。骨髓巨核细胞数量与发病时血小板计数差异无统计学意义(P=0.251)，详见表3。

表3 以血小板计数分组时骨髓巨核细胞数量的比较Tab.3 Bone marrow megakaryocyte and platelet count

2.2.3 免疫学检测

126例患者PAIgG检测，其中110例(87.3%)升高。46例检测心磷脂抗体(anticardiolipin antibody，ACA)，7例(15.2%)阳性，1～3周后复查3例阴性，随访1～36月未出现抗磷脂综合征的其他表现。142例检测抗核抗体(nuclear antibody，ANA)，其中44例(31.0%)阳性，随访4～72月，4例发展为干燥综合征，2例系统性红斑狼疮，1例未分化型结缔组织病，ANA阳性患者自身免疫性疾病发生率为15.9%(7/44)。1例ANA阴性中年男性患者在诊断ITP后1年确诊为非霍奇金淋巴瘤。68例检测肿瘤标志物，5例(7.4%)检测出CA125和/或 CA199、CA724阳性，其中1例随访24个月时诊断转移癌，另4例随访6～36个月时未发生恶性肿瘤。88例行血清免疫球蛋白检查，IgG增高者 26例(30.0%)，IgA增高者 7例(8.0%)。50例行补体测定，其中C3降低者13例(26%)，C4降低者8例(16%)。176例检查丙肝抗体，3例(1.7%)阳性。180例检测乙肝表面抗原，3例(1.6%)阳性。123例查人免疫缺陷病毒抗体，无1例阳性。70例合并贫血患者中有10例行Coombs试验，结果均阴性。

2.2.4 疗效分析

接受糖皮质激素治疗的成人ITP患者治疗流程如图1所示。80例患者单用糖皮质激素治疗，53例(66.3%)有效，无效者加用免疫抑制剂后31.8%的患者有效，仍无效者加用达那唑后仍有33.3%的患者有效。86例患者初治方案为糖皮质激素联合IVIg，其中62例(72.1%)有效;无效者加用免疫抑制剂后46.2%的患者有效，仍无效者再加用达那唑后33.3%有效。13例患者单用IVIg治疗，6例(46.2%)有效，但仅1例患者血小板维持在50×109/L。另外11例患者中7例仅支持治疗(感染患者给予抗炎治疗)，2例(28.6%)有效。3例患者经过6个月以上正规治疗后血小板仍很低，伴反复出血表现，且患者接受或要求行脾切除治疗，其中2例获得显效;1例脾切除后血小板短暂上升正常，随后在1个月内降至30×109/L以下，但应用激素的量较前有所减少，血小板可控制在安全水平以上。3例脾切除患者1例发生急性胰腺炎合并症，无脾切除后凶险性感染发生。

发病时血小板越低，治疗效果越佳(P=0.011);女性患者疗效优于男性(P=0.029);15～40岁者较40岁以上的患者疗效好(P值分别为0.001和0.000)，而41～60岁和60岁以上两组间差异无统计学意义(P=0.833);发生出血者(包括干性紫癜和湿性紫癜)较无出血者疗效好(P值分别为0.000和0.004)，而干性紫癜和湿性紫癜两组间差异无统计学意义(P=0.784);骨髓巨核细胞数量及ANA是否阳性与疗效无关(P值分别为0.054和0.179)。详见图2。

图1 ITP患者接受糖皮质激素治疗的流程图Fig.1 Treatment scheme of ITP patients who received glucocorticoid regimen

图2 年龄、性别、血小板数、巨核细胞、出血与疗效分析Fig.2 Factors which possiblely influence the effect of treatment

2.2.5 不良反应

有46例(23.8%)患者出现不同程度的不良反应，其中12例(6.2%)出现肝功能受损(1例患者出现重度肝功能受损)，12例血糖升高(6.2%)，12例(6.2%)出现多种不良反应如末梢神经炎、血压升高、满月脸、痤疮、多毛等。1例(0.52%)患者应用激素(包括氢化可的松、泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松)、IVIg、免疫抑制剂(包括环磷酰胺、长春新碱、环孢素A)血小板仍无升高，后因发生严重肺部感染于治疗第55天死亡。

3 讨论

免疫性血小板减少症是由于T细胞功能异常、体内产生了抗血小板抗体，血小板减少，伴有巨核细胞成熟障碍的出血性疾病。目前仍然是一个排除性诊断。通过病例分析发现ITP最常见的临床表现是出血，86.5%患者有不同程度的出血症状，有出血症状者血小板计数明显低于无出血或仅有乏力症状者。这说明ITP患者血小板数量与出血有密切的关系，血小板计数≤20×109/L的患者更易发生出血，因此血小板计数在20×109/L以上是ITP患者相对安全的范围。国外学者［2］研究了血小板计数持续＜30×109/L患者的预后，发现年龄＜40岁、40～60岁和＞60岁的患者发生致命性出血的年发病率分别为0.4%、1.2%和13%，5年预期病死率为2.2% ～47.8%，随着年龄增长，ITP患者因出血造成的病死率逐渐升高。

在本院的患者中，有36.3%的患者合并贫血，对其中10例患者行Coombs试验结果均为阴性，由于行Coombs试验病例数太少，因此不能除外这些患者是否应该诊断为Evans综合征，本研究组建议对ITP患者伴有与临床出血症状不相符的贫血表现时常规进行Coombs试验检测。

有研究人员［3］对抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APA)在ITP中的意义进行了研究，31/82例新诊断ITP患者发现APA阳性，中位随访38个月后，14例(45%)APA阳性ITP患者出现抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid antibody syndrome，APS)的临床表现(血栓事件或致死)，随访5年后，APA阳性和APA阴性组总的无血栓事件生存率分别为39%和97.7%，两组比较，差异有统计学意义。本研究组对46例患者进行了ACA检测，7例(15.2%)阳性，1～3周后复查3例阴性，ACA阳性患者随访1～36月并未出现APS表现，由于病例数太少，ACA阳性的意义有待于进一步观察。

本研究组对 142例患者行 ANA检测，44例(31.0%)阳性，在随访期内有4例发展为干燥综合征，2例系统性红斑狼疮，1例未分化型结缔组织病，ANA阳性患者自身免疫性疾病总的发生率为15.9%。ANA阳性与ITP的疗效无关，原因可能为其中有些患者应用了激素与免疫抑制剂。Abbasi等［4］研究了ANA阳性ITP患者临床表现和激素治疗的反应，41例患者中有10例(24.4%)ANA阳性，ANA阴性组在激素治疗2周后平均血小板计数明显高于ANA阳性组，而且ANA阳性组更不易达到完全缓解。因而认为ANA检测可能有助于预测对激素的疗效，ANA阳性患者疗效较差。

本组资料中有126例行PAIgG检测，其中110例(87.3%)阳性。PAIgG检测诊断ITP的敏感性高，可达90%以上，但特异性较低，常在30%以下。用单克隆抗体特异性俘获血小板抗原技术(monoclonal antibody specific immobilization of platelet antigens，MAIPA)检测血小板特异性抗体检测的是血小板膜表面真正的血小板抗体，但敏感性低。用MAIPA检测血小板抗体的特异性为78% ～93%，敏感性为49% ～66%，而且MAIPA可能也有利于判断疾病的预后［5］。

ITP治疗的目的是使血小板数量迅速提高达到安全水平，避免发生致命性的出血，而并非是将血小板提升至正常。关于成人ITP的治疗，文献［6］显示如果患者血小板数＞50×109/L，临床上无症状或仅有轻度紫癜，可不需要治疗，定期检测血象即可。但对血小板数＜30×109/L或＜50×109/L而有明显黏膜出血者或有出血危险因素者应给予治疗，糖皮质激素为首选方法。在本研究组的资料中，80例(41.5%)给予单药糖皮质激素的治疗，总的有效率为66.3%;有86例患者初治方案为糖皮质激素联合IVIg，其中62例(72.1%)有效。结果还发现对糖皮质激素治疗无效的患者加用免疫抑制剂或达那唑后可使约30%～40%的患者有效。

脾脏是机体最大的淋巴器官，也是产生抗体的最大器官，同时也是破坏血小板的主要场所，因此脾切除术是治疗ITP患者的有效方法。本研究组仅对3例成人ITP患者经过6个月以上的正规治疗后无效，进行了脾切除治疗，结果有2例获得显效;1例脾切除后血小板短暂上升正常，随后在1个月内降至30×109/L以下，但随后应用激素的量较脾切除前有所减少，血小板即可控制在安全水平以上，且这3例脾切除患者无一例发生脾切除术后凶险性感染合并症。因此，对于那些激素和免疫抑制剂治疗无效的患者仍有明显出血表现时，脾切除是较好的选择。术前可应用IVIg或大剂量糖皮质激素冲击治疗，必要时输注血小板，使血小板升至比较安全的水平，以降低手术的风险［7］。

本研究对成人ITP的临床与疗效进行了分析，可能有助于对ITP患者的诊断与鉴别诊断，指导适度治疗，以降低治疗的不良反应。

［1］ 张之南，杨天楹，郝玉书.血液病学［M］.北京:人民卫生出版社，2003:1637-1642.

［2］ Cohen Y C，Djulbegovic B，Shamai-Lubovitz O，et al.The bleeding risk and natural history of idiopathic thrombocytopenic purpura in patients with persistent low platelet counts［J］.Arch Intern Med，2000，160(11):1630-1638.

［3］ Diz-Küçükkaya R，Hacihanefioglu A，Yenerel M，et al.Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome in patients presenting with immune thrombocytopenic purpura:a prospective cohort study［J］.Blood，2001，98(6):1760-1764.

［4］ Abbasi S Y，Milhem M，Zaru L.A positiveantinuclear antibody test predicts for a poor response to initial steroid therapy in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura［J］.Ann Hematol，2008，87(6):459-462.

［5］ McMillan R.The role of antiplatelet autoantibody assays in the diagnosis of immune thrombocytopenic purpura［J］.Curr Hematol Rep，2005，4(2):160-165.

［6］ George J N，Woolf S H，Raskob G E，et al.Idiopathic thrombocytopenic purpura:a practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology［J］.Blood，1996，88(1):3-40.

［7］ Kojouri K，Vesely S K，Terrell D R，et al.Splenectomy for adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura:a systematic review to assess long-term platelet count responses，prediction of response，and surgical complications［J］.Blood，2004，104(9):2623-2634.