5种促排卵方案对子宫腔内人工授精妊娠结局的影响

叶艳娜 陈宇栋 贾佳 吴泽璇 文娅 李予 杨冬梓 张清学

临床研究论著

5种促排卵方案对子宫腔内人工授精妊娠结局的影响

叶艳娜 陈宇栋 贾佳 吴泽璇 文娅 李予 杨冬梓 张清学

目的 比较不同促排卵方案对子宫腔内人工授精妊娠结局的影响。方法收集行子宫腔内人工授精助孕的303对不孕夫妇482周期的临床资料，根据促排卵方案不同分为6组，分别为自然周期组、氯米芬组、来曲唑组、促性腺激素（HMG）组、氯米芬联合HMG组和来曲唑联合HMG组，比较6组的妊娠结局。结果HCG注射日，HMG组患者的子宫内膜最厚，氯米芬组和来曲唑组的子宫内膜较薄。氯米芬联合HMG组和来曲唑联合HMG组临床妊娠率分别为26%（12／46）和29%（9／31），均明显高于自然周期组（10%，16／156）和来曲唑组（6%，3／55），P均＜0.008。各组的自然流产率和多胎妊娠率组间比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。结论氯米芬联合HMG或来曲唑联合HMG联合用药促排卵方案可明显提高子宫腔内人工授精的临床妊娠率。

子宫腔内人工授精；不同促排卵方案；临床妊娠率

子宫腔内人工授精（IUI）以简单、容易操作、治疗费用低和无潜在严重并发症为特点，已成为辅助生殖的首选治疗方法［1］。有研究显示，IUI的妊娠率受年龄、BMI、女性病因、精液质量、不孕年限、促排卵方案等多种因素影响，但具体影响程度尚未明确［2-5］。一直以来，IUI是否需要常规促排卵治疗，哪种促排卵方案更有效仍存在争议。大部分研究认为，适当的促排卵治疗可增加IUI的临床妊娠率，治疗后平均妊娠率可达10%［6］。目前，最常使用的促排卵药物有：抗雌激素类药物、芳香化酶抑制剂、促性腺激素（HMG）、尿源性人卵泡刺激素（uFSH）、重组人卵泡刺激素（rFSH）。本研究收集2010年5月至2011年5月在中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心行IUI助孕的303对不孕夫妇482周期的临床资料，探讨不同促排卵方案对人工授精妊娠结局的影响，为更加安全有效地使用促排卵药物，制定个体、高效的促排卵方案，从而以最低的风险获得最佳的妊娠结局提供依据，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

2010年5月至2011年5月在中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心进行人工授精共303对不孕夫妇482周期。患者年龄22～43岁，不孕年限1～20年，不孕原因包括：排卵障碍、子宫颈及免疫因素、子宫内膜异位症、盆腔及输卵管因素、男方不育因素、双方因素及不明原因等。所有女性患者均经子宫输卵管造影或腹腔镜证实至少一侧输卵管通畅。所有患者均签署知情同意书，本研究获得中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会批准，入组患者均签署知情同意书。

二、分 组

按是否行促排卵治疗和促排卵方案不同，分为自然周期组、氯米芬组、来曲唑组、HMG组、氯米芬联合HMG组、来曲唑联合HMG组，各组分别为156、60、55、134、46、31个周期。各组年龄、体质量、BMI、基础FSH水平、不孕年限比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 不同促排卵方案间患者的一般资料比较（±s）

表1 不同促排卵方案间患者的一般资料比较（±s）

组 别周期数年 龄（岁）体质量（kg）BMI （kg／m2）不孕年限（年）基础FSH水平（U／L）自然周期组15632.0±4.855.4±7.321.2±2.63.98±2.497.69±2.92氯米芬组6030.3±4.750.9±5.320.2±2.03.70±2.097.54±1.84来曲唑组13431.7±4.054.3±6.021.3±2.64.29±2.578.10±5.99 HMG组4629.6±4.653.3±6.121.5±2.24.43±3.047.17±2.10氯米芬联合HMG组5530.4±3.652.6±3.421.2±3.33.77±1.877.02±3.02来曲唑联合HMG组3131.1±3.551.9±5.420.8±1.94.84±3.117.29±2.24 F值2.0951.6981.9961.2100.710 P值0.0640.1320.0780.3050.616

三、方 法

1.促排卵方案

自然周期组：月经周期第8～10日起，行B超监测卵泡发育，至优势卵泡直径达14 mm时开始，每日监测尿黄体生成激素（LH）峰，出现LH峰当日或至少有1个优势卵泡直径达到18 mm时，注射人绒毛膜促性腺激素（hCG）5 000～10 000 U，之后24～36 h行人工授精。

氯米芬组：月经周期第3～5日开始服用氯米芬50～100 mg／d，共5 d。来曲唑组：月经周期第3～5日开始服用来曲唑2.5～5 mg／d，共5 d。HMG组：月经周期第3～5日开始，肌内注射HMG 37.5～75 U／d，根据卵泡发育情况调整HMG用量。氯米芬联合HMG组：月经周期第3～5日开始服用氯米芬50～100 mg／d，共5 d，然后肌内注射HMG 37.5～75 U／d，根据卵泡发育情况调整HMG用量。来曲唑联合HMG组：月经周期第3～5日开始服用来曲唑2.5～5 mg／d，共5 d，后肌内注射HMG 37.5～75 U／d，根据卵泡发育情况调整HMG用量。各促排卵组的B超及尿LH峰监测与自然周期组相同，即出现尿LH峰当日或至少有1个优势卵泡直径达到18 mm时，注射hCG 5 000～10 000 U，之后约24～36 h行IUI。

各组均于注射hCG后，予肌内注射黄体酮20 mg／d，或hCG 2 000 U，隔3 d 1次肌内注射，进行黄体功能支持。

2.精液处理及IUI方法

男性患者以手淫法取精后，采用密度梯度离心法处理精液。女性患者以生理盐水清洁外阴及阴道后，COOK授精管连接1 ml注射器授精0.5～0.8 ml。女性患者术后平卧30 min再离院。

3.观察内容

包括女性患者hCG注射日的子宫内膜厚度，排卵数，临床妊娠率，自然流产率及多胎妊娠率。

4.妊娠评价标准

IUI后随访患者，术后2周检测尿hCG及血hCG，以术后5周阴道B超检查见宫内孕囊及胚芽评为临床妊娠。

四、统计学处理

结 果

一、5种促排卵方案下各组患者的子宫内膜厚度及排卵数比较

hCG注射日，6组患者的子宫内膜平均厚度及排卵数比较差异均有统计学意义（P均＜0.01）。其中HMG组患者的子宫内膜最厚，与自然周期组、氯米芬组、来曲唑组比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）；来曲唑组、氯米芬组的子宫内膜较薄，与自然周期组、HMG组、氯米芬联合HMG组及来曲唑联合HMG组比较差异均有统计学意义（P均＜0.05），其余各组间比较差异无统计学（P ＞0.05）。各促排卵方案组排卵数均明显高于自然周期组（P均＜0.05），各促排卵方案组之间排卵数比较差异无统计学意义（P均＞0.05），见表2。

表2 不同促排卵方案下各组患者的子宫内膜厚度及排卵数比较（±s）

表2 不同促排卵方案下各组患者的子宫内膜厚度及排卵数比较（±s）

注：与HMG组比较，aP＜0.05；与来曲唑组比较，bP＜0.05；与氯米芬组比较，cP＜0.05；与自然周期组比较，dP＜0.05

组 别周期数HCG日内膜平均厚度（mm）排卵数（个）自然周期组1569.9±2.3ab1.03±0.12氯米芬组608.9±3.3a1.50±0.68d来曲唑组558.7±2.3ad1.45±0.72dHMG组13410.9±2.5bcd1.62±0.72d氯米芬联合HMG组4610.0±2.2bc1.54±0.67d来曲唑联合HMG组3110.3±2.0bc1.55±0.72dF值8.89617.46 P值＜0.001＜0.001

二、5种促排卵方案下各组患者的妊娠结局比较

1.临床妊娠率

自然周期组、氯米芬组、来曲唑组、HMG组、氯米芬联合HMG组、来曲唑联合HMG组的临床妊娠率分别为10%（16／156）、10%（6／60）、6%（3／55）、16%（21／134）、26%（12／46）、29% （9／31）。不同促排卵方案下各组患者的临床妊娠率比较差异有统计学意义（χ2＝17.76，P＜0.001）。其中氯米芬联合HMG组及来曲唑联合HMG组的临床妊娠率高于自然周期组（χ2分别为7.456、7.872，P均＜0.008）及来曲唑组（χ2分别为8.431、9.178，P均＜0.008），其他组间比较差异均无统计学意义（P均＞0.008）。

2.自然流产率及多胎妊娠率

不同促排卵方案下各组的自然流产率及多胎妊娠率比较差异无统计学意义（P均＞0.05），见表3。

表3 不同促排卵方案下各组患者的自然流产率及多胎妊娠率比较

讨 论

IUI是临床上较常用的人工授精方法，可以在自然周期和促排卵周期进行。目前，对促排卵是否能提高IUI的妊娠率尚无定论。有报道，促排卵周期的IUI妊娠率高于自然周期［7］。本研究中，自然周期组排卵数低于各促排卵周期组，自然周期组的临床妊娠率低于氯米芬联合HMG组、来曲唑联合HMG组，而与来曲唑组和氯米芬组相近。结果提示，虽然促排卵方案可以增加排卵数，但不能增加临床妊娠率，只有合适的促排卵方案才有利于提高IUI的临床妊娠率。

氯米芬是多囊卵巢综合征（PCOS）患者促排卵治疗的一线药物，促排卵率较高，达60%～80%，但是用于不孕治疗时患者的临床妊娠率仅为11%～20%。本研究中，氯米芬组的临床妊娠率为10%，与既往报道相符。究其原因，可能是氯米芬具有减少子宫颈黏液分泌、影响精子通过及影响子宫内膜发育等作用，导致临床妊娠率降低［8］。来曲唑是第3代芳香化酶抑制剂，通过抑制雌激素合成、阻断雄烯二酮及睾酮向雌激素转化、负反馈增加垂体FSH分泌，从而刺激卵泡生长、发育［9］。近年来曲唑广泛应用于促排卵治疗，研究发现来曲唑对增加子宫内膜厚度、提高妊娠率有一定的作用［10-13］。目前尚缺乏单独的大样本研究说明来曲唑与氯米芬之间诱导排卵结局的差异。本研究显示，氯米芬组与来曲唑组的子宫内膜厚度、排卵数、自然流产率和多胎妊娠率比较差异均无统计学意义，两组的临床妊娠率亦相近，但来曲唑价格远高于氯米芬，从经济角度考虑，氯米芬优于来曲唑。

子宫内膜正常发育对受精卵着床起着重要作用，是影响辅助生殖技术妊娠率的因素之一。本研究中，hCG注射日时，HMG组的子宫内膜最厚，氯米芬组、来曲唑组的子宫内膜较薄，可能与其对雌激素的作用差异有关。针对此问题，笔者采用氯米芬联合HMG或来曲唑联合HMG联合治疗，以弥补氯米芬和来曲唑对子宫内膜发育的不足。研究结果显示，氯米芬联合HMG组与来曲唑联合HMG组的临床妊娠率均高于自然周期组和来曲唑组。

与抗雌激素类药物相比，促性腺激素类药物（HMG、rFSH、uFSH）促排卵方案的临床妊娠率明显升高。然而，该类药物可引起多卵泡发育，导致多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征（OHSS）的风险升高，这一不足限制了其临床应用［14-16］。本研究显示，HMG组妊娠率略高于自然周期组、氯米芬组、来曲唑组，略低于氯米芬联合HMG组和来曲唑联合HMG组，但比较差异均无统计学意义；在自然流产率和多胎妊娠率方面，各组比较差异亦无统计学意义。这可能是由于我们在使用促性腺激素时，从低剂量开始使用，或与抗雌激素类和芳香化酶抑制剂配伍使用，减少促性腺激素用量，降低了多胎妊娠的风险［17］。

综上所述，合适的促排卵方案有利于增加子宫内膜厚度、排卵数和临床妊娠率。在使用IUI治疗不孕症时，选择合适的促排卵方案很重要，氯米芬或者来曲唑与HMG联合应用可以显著提高IUI的临床妊娠率，减低HMG用量，以减少多胎妊娠及OHSS发生。本研究属于回顾性研究，样本量较少，各个观察组的样本量差异较大，缺少FSH应用研究，因此研究结果仍有待增大样本量深入研究验证。

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Influence of different ovarian stimulation protocols on the outcome of intrauterine insemination

Ye Yanna，Chen Yudong，Jia Jia，Wu Zexuan，Wen Ya，Li Yu，Yang Dongzi，Zhang Qingxue.Sun Yat-sen Memorial Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510120，China

Objective To compare the effects of different ovarian stimulation protocols on the clinical outcome of intrauterine insemination（IUI）.MethodsClinical data of 303 infertile couples were collected during 482 IUI cycles.According to different ovarian stimulation protocols，all patients were assigned into six groups：NC（natural cycle），CC（clomiphene citrate），LE（letrozole），HMG（human menopausal gonadotrophin），（CC＋HMG）and（LE＋HMG）groups.ResultsAt HCG injection day，the endometrial of patients in HMG group were the thickest，but thinner in CC and LE group.The pregnancy rates of（CC＋HMG）and （LE＋HMG）groups were 26%（12／46）and 29%（9／31），significantly higher than those of NC（10%，16／156）and LE groups（6%，3／55）（all P＜0.008）.No statistical significance was observed among different groups in the rates of spontaneous abortion rate and multiple pregnancy（all P＞0.05）.ConclusionCombined ovarian stimulation protocols，such as CC＋HMG or LE＋HMG，could significantly increase the clinical pregnancy rate of IUI.

Intrauterine insemination；Different ovarian stimulation protocols；Clinical pregnancy rate

2014-08-15）

（本文编辑：林燕薇）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.01.010

510120广州，中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心［叶艳娜（现职广东省东莞卫生学校），贾佳，吴泽璇，文娅，李予，杨冬梓，张清学］；050000石家庄，河北医科大学第二医院东院区妇二科（陈宇栋）

，张清学