三阴乳腺癌组织中Ki67表达与临床病理的关系及意义

张晓锋+徐阿曼+韩文秀

[摘要] 目的 检测TNBC癌组织中Ki67的表达，探讨其与各临床病理特征的关系以及临床意义。 方法 免疫组化法检测61例TNBC癌组织和522例NTNBC癌组织中的Ki67的表达情况，分析其与三阴乳腺癌组和非三阴乳腺癌组的临床病理特征的关系。 结果 Ki67在TNBC组织中阳性率为90.2%，较NTNBC阳性率高，具有统计学意义，且表达与肿瘤大小、临床分期、组织学分级相关；与年龄、淋巴结有无转移无关。 结论 在TNBC癌组织中Ki67表达的阳性率与肿瘤大小、临床分期、组织学分级相关，级别越高，阳性表达率越高。Ki67有望作为一种有潜力的独立的肿瘤标志物，用于辅助并评估TNBC疗效及预后。

[关键词] Ki67；三阴乳腺癌；免疫组化

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）34-0039-03

乳腺癌为我国女性最常见的恶性肿瘤，近年来逐渐呈现增长率升高、年轻化的趋势。诸类型乳腺癌中，以三阴乳腺癌（TNBC）即雌激素受体（ER）阴性、孕激素受体（PR）阴性和人类表皮生长因子受体2（Her-2）阴性[1]最为特殊。与非三阴乳腺癌（NTNBC）相比，TNBC肿块较大、年龄较轻、组织学分级恶性程度高，目前缺乏有效治疗药物，5年生存率低等。因当前缺乏特异性的早期诊断指标，故探寻用于监测TNBC发生、进展、预后及治疗方案和药物选择的肿瘤学指标成为当前研究TNBC迫在眉睫的重大课题之一。Ki67是近年来认为更能有效评估肿瘤细胞增殖活性的重要标记物。本研究采用免疫组化方法，检测乳腺癌组织中Ki67的表达，分析其与乳腺癌病理类型、发病年龄、临床分期、淋巴结有无转移、ER、PR、Her-2等临床病理参数之间的关系，为TNBC的治疗及预后判断提供新思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年1月～2013年12月间我院普外科收治的乳腺癌病理存档腊块583例，TNBC标准：ER（-）、PR（-）、Her-2（-），ER、PR为胞核显色、Her-2为胞膜染色。ER、PR>1%肿瘤细胞着色为阳性；依据ASCO/CAP标准进行Her-2评判：0（阴性）：无染色或<10%的膜染色；1+（阴性）：>10%的肿瘤细胞膜微弱或不完整的膜染色；2+（弱阳性）：>10%细胞弱到中等膜染色；3+（强阳性）：>30%中等到强的完整膜染色。对Her-2呈2+且放弃做FISH进一步检测的病例，为避免增加假阳性予以摒弃，最终获得TNBC患者61例。术前均未进行放化疗及免疫治疗。

1.2 材料及试剂

所用ER、PR、Her-2，Ki67检测抗体均购自迈新公司。

1.3 免疫组织化学染色法

常规石蜡切片，厚4 μm，柠檬酸盐抗原修复液中高温抗原修复，常规进行ER、PR、Her-2、Ki67的SP法免疫组化染色，DAB显色。免疫组化结果的判定严格按照迈新公司提供的说明书进行，Ki67染色阳性以棕褐色颗粒位于细胞核内为准。据Beesley等免疫分级法，按阳性细胞所占百分比并参照着色强度判断分级：无明显着色或阳性细胞数<5%为阴性（-），阳性细胞数5%～25%为弱阳性（+），阳性细胞数25%～50% 为中阳性（++），阳性细胞数≥50%为强阳性（+++）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计数资料采用χ2检验，P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 Ki67在TNBC及NTNBC中的表达情况及差异

分别对两组中Ki67的表达情况进行统计，结果显示：TNBC组Ki67阳性表达率为90.2%（55/61），NTNBC组Ki67阳性表达率为79.9%（417/522），TNBC组Ki67阳性表达率明显高于NTNBC组，差异具有显著统计学意义（P<0.01）。见表1。Ki67（-）与Ki67（+）免疫组化表达特点，见封三图1、2。

2.2 TNBC与各临床病理关系

61例TNBC患者中，肿瘤>5 cm的Ki67无阴性病例，遂将2～5 cm组及>5 cm组合并为一组。组织学分级中无Ⅰ期病例，表格内予以删除；TNM分期中Ⅳ期Ki67全阳性，予以Ⅲ+Ⅳ期合并为一组。病理分类中浸润性导管癌52例，占85.2%，其他分类比例小，且存在部分例数在Ki67分级中为0的情况，予以合并为其他类，见表2。结果显示：TNBC中病理类型以浸润性导管癌为主，其他病理类型零星分布；肿瘤直径>2 cm时，Ki67阳性表达率为65.6%（u=-2.745，P<0.05）；TNM分期中Ⅰ+Ⅱ期计29例，Ⅲ+Ⅳ期计32例，临床分期越高，Ki67阳性表达率越高（u=-2.741，P<0.05）；组织学分级中Ⅱ级31例，Ⅲ级30例，但Ⅲ级Ki67阳性表达率明显高于Ⅱ级（u=-2.464，P<0.05）。而患者年龄分组（u=-0.154，P>0.05）及淋巴结有无转移分组（u=-0.275，P>0.05）结果显示差异无统计学意义。

3 讨论

乳腺癌治疗方案的选择及预后判断是目前临床工作中所必须面对的难题，传统参考因素包括肿瘤的大小、有无淋巴结转移、病理类型、临床分期、组织学分类、ER、PR及Her-2表达情况。历经多年的实验及临床研究已证明ER、PR及Her-2三种受体不同的表达结果，其治疗方案以及预后差异颇大：ER、PR阳性优先使用内分泌治疗，如三苯氧胺、来曲唑等；Her-2过表达可以使用靶向治疗如赫赛汀等，而对于TNBC，目前尚无特效药物，缺乏特异性治疗方案，仍以化疗为主，效果欠佳，五年生存率明显较NTNBC低。寻找独立的、对TNBC乳腺癌能进行预后评测并指导采取合适治疗方案的肿瘤标记物，成了目前TNBC研究者的研究重点。

Ki67于1983年被发现，已成为评估多种肿瘤细胞增殖活性的理想标志物。其在细胞周期中从G1后期表达，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失[2]，其半衰期<1小时，细胞周期后期迅速降解[3]。现多个文献证实，Ki67的表达与乳腺癌有很大相关性[4]，且对肿瘤细胞通过Ki67的单克隆抗体进行免疫组化定位定量分析最为可靠、简便，对恶性肿瘤的早期诊断、治疗方法的选择和预后的判断很有帮助。F Bertucci等[5]称Ki67可作为乳腺癌临床预后参数。本研究显示随着临床分期、组织学分级、肿瘤大小、病理学类型级别越高，Ki67阳性表达率及表达分数越高。结合多年的临床实践经验，诸因素与患者预后成反比，因此检测Ki67阳性表达率及表达分数对初步判断患者预后具有实际意义。

Kurebayashi等[6]研究称PR（-）、高Ki67表达均为独立的预测远处转移，预后不良的指标，患者单用内分泌疗效不佳。Pathmanathan N等[7]研究203例淋巴结阴性乳癌患者，采取治疗方案为保乳术+放疗，平均随访183个月（范围156～277个月），结果29例（14.3%）死于乳腺癌。Ki67表达例数193/203例（95.1%）。根据Ki67表达分数高低分“Ki67-low”（n=70）和“Ki67-high”组（n=123）两组。乳腺癌患者15年存活率分别为Ki67-low 97.1%和Ki67-high 77.6%。根据分子亚型分组[8]：Luminal A型[Her-2（-），ER（+），Ki67≤14%]，Luminal B型[Her-2（-），ER（+），Ki67>14%]和TNBC[ER/PR（-）和Her-2（-），任何Ki67]。15年生存率分别为91.7%、79.4%和75.8%。结论表明乳腺癌生存率与Ki67以及TNBC较NTNBC在统计学上具有显著差异，高Ki67表达以及TNBC患者预后更差。也有研究称Ki67比肿瘤病灶缩小更能反映肿瘤对化疗的敏感性，对乳腺癌治疗方案的选择以及治疗效果的评价有指导意义[9]。本研究发现TNBC患者的Ki67表达水平明显高于NTNBC（TNBC组Ki67阳性表达率为90.2%对比NTNBC组Ki67阳性表达率为79.9%，且表达分数具有统计学意义，P<0.01）。综合国内外的研究，提示Ki67监测对于TNBC的治疗方案的选择以及对方案的疗效有着便捷明了的提示。

本研究还显示，TNBC组Ki67表达差异与患者年龄、淋巴结有无转移无关（P>0.05）。据欧美国家统计，TNBC占全部乳腺癌的10%～17%。本研究中583例乳腺癌中三阴乳腺癌61例，占10.5%，TNBC的肿瘤平均大小为2.97 cm；组织学分级中无Ⅰ级病例，以及与国内外研究资料存在其他统计学差异原因考虑系：①本研究的样本规模不大，导致统计偏倚；②部分Her-2（2+）患者因经济、技术条件或放弃进一步做FISH检测；③安徽地区经济文化欠发达，部分患者缺乏按期体检的意识，直径较小、无症状病灶未能被及时发现，或发现病灶，但由于怯医致病情延误，导致早期数据较少；④对数据及分级等判断不同，专家可能存在部分主观及经验因素；⑤与国外资料的研究人群具有种族差异；⑥和NTNBC相比，TNBC本身具有独特的生物学特征。

综合目前国内外以及本研究，TNBC患者的Ki67表达水平明显高于NTNBC[10]，Ki67表达与临床分期、组织学分级、肿瘤大小、病理学类型有关，级别越高，阳性表达分数越高。而Ki67自身具有性价比优越，各医院广泛使用，定量分析简便、可靠的优势，提供预后信息超过传统评估临床病理的指标。Ki67有望作为一种有潜力的独立的肿瘤标志物，用于辅助并评估TNBC疗效。但当前国内外研究普遍存在样本量较小、研究因素单一的困境，对Ki67仍需进一步深入的、大样本的规范化研究[11]。

[参考文献]

[1] 王新云，尹迎春，韩红梅. 三阴性乳腺癌组织中p53， Ki67， EGFR的表达变化及意义[J]. 山东医药，2012，51（46）：68-69.

[2] 董欢，林燕苹，应学翔，等. Ki67，增殖细胞核抗原在不同分子分型乳腺癌组织中的表达及意义[J]. 中华乳腺病杂志（电子版），2013，7（2）：15-20.

[3] Tan PH，Bay BH，Yip G，et al. Immunohistochemical detection of Ki67 in breast cancer correlates with transcriptional regulation of genes related to apoptosis and cell death[J]. Modern pathology，2005，18（3）：374-381.

[4] Feeley LP，Mulligan AM，Pinnaduwage D，et al. Distinguishing luminal breast cancer subtypes by Ki67， progesterone receptor or TP53 status provides prognostic information[J].Modern Pathology，2014，27：554-561.

[5] F Bertucci，P Finetti，H Roche，et al. Comparison of the prognostic value of genomic grade index， Ki67 expression and mitotic activity index in early node-positive breast cancer patients[J]. Annals of Oncology，2013，24：625-632.

[6] Kurebayashi J，Kanomata N，Shimo T，et al. Marked lymphovascular invasion， progesterone receptor negativity， and high Ki67 labeling index predict poor outcome in breast cancer patients treated with endocrine therapy alone[J].Breast Cancer，2014，21：214-222.

[7] Pathmanathan N，Balleine RL，Jayasinghe UW，et al. The prognostic value of Ki67 in systemically untreated patients with node-negative breast cancer[J]. Journal of clinical pathology，2014，67：222-228.

[8] 沈三弟，陈卓荣，黄湛，等. Ki67在不同分子类型乳腺癌组织中的表达及意义[J]. 实用癌症杂志，2012，27（3）：247-249.

[9] Gong P，Wang Y，Liu G，et al. New insight into ki67 expression at the invasive front in breast cancer[J]. PloS one，2013，8（1）：e54912.

[10] 陈楠，党诚学，王晓燕，等. Ki67在三阴性乳腺癌中的表达及与C—erbB-2的关系[J]. 现代肿瘤医学，2012， 20（8）：1631-1633.

[11] Kontzoglou K，Palla V，Karaolanis G，et al. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis[J]. Oncology，2013，84（4）：219-225.

（收稿日期：2014-09-15）

Ki67于1983年被发现，已成为评估多种肿瘤细胞增殖活性的理想标志物。其在细胞周期中从G1后期表达，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失[2]，其半衰期<1小时，细胞周期后期迅速降解[3]。现多个文献证实，Ki67的表达与乳腺癌有很大相关性[4]，且对肿瘤细胞通过Ki67的单克隆抗体进行免疫组化定位定量分析最为可靠、简便，对恶性肿瘤的早期诊断、治疗方法的选择和预后的判断很有帮助。F Bertucci等[5]称Ki67可作为乳腺癌临床预后参数。本研究显示随着临床分期、组织学分级、肿瘤大小、病理学类型级别越高，Ki67阳性表达率及表达分数越高。结合多年的临床实践经验，诸因素与患者预后成反比，因此检测Ki67阳性表达率及表达分数对初步判断患者预后具有实际意义。

Kurebayashi等[6]研究称PR（-）、高Ki67表达均为独立的预测远处转移，预后不良的指标，患者单用内分泌疗效不佳。Pathmanathan N等[7]研究203例淋巴结阴性乳癌患者，采取治疗方案为保乳术+放疗，平均随访183个月（范围156～277个月），结果29例（14.3%）死于乳腺癌。Ki67表达例数193/203例（95.1%）。根据Ki67表达分数高低分“Ki67-low”（n=70）和“Ki67-high”组（n=123）两组。乳腺癌患者15年存活率分别为Ki67-low 97.1%和Ki67-high 77.6%。根据分子亚型分组[8]：Luminal A型[Her-2（-），ER（+），Ki67≤14%]，Luminal B型[Her-2（-），ER（+），Ki67>14%]和TNBC[ER/PR（-）和Her-2（-），任何Ki67]。15年生存率分别为91.7%、79.4%和75.8%。结论表明乳腺癌生存率与Ki67以及TNBC较NTNBC在统计学上具有显著差异，高Ki67表达以及TNBC患者预后更差。也有研究称Ki67比肿瘤病灶缩小更能反映肿瘤对化疗的敏感性，对乳腺癌治疗方案的选择以及治疗效果的评价有指导意义[9]。本研究发现TNBC患者的Ki67表达水平明显高于NTNBC（TNBC组Ki67阳性表达率为90.2%对比NTNBC组Ki67阳性表达率为79.9%，且表达分数具有统计学意义，P<0.01）。综合国内外的研究，提示Ki67监测对于TNBC的治疗方案的选择以及对方案的疗效有着便捷明了的提示。

本研究还显示，TNBC组Ki67表达差异与患者年龄、淋巴结有无转移无关（P>0.05）。据欧美国家统计，TNBC占全部乳腺癌的10%～17%。本研究中583例乳腺癌中三阴乳腺癌61例，占10.5%，TNBC的肿瘤平均大小为2.97 cm；组织学分级中无Ⅰ级病例，以及与国内外研究资料存在其他统计学差异原因考虑系：①本研究的样本规模不大，导致统计偏倚；②部分Her-2（2+）患者因经济、技术条件或放弃进一步做FISH检测；③安徽地区经济文化欠发达，部分患者缺乏按期体检的意识，直径较小、无症状病灶未能被及时发现，或发现病灶，但由于怯医致病情延误，导致早期数据较少；④对数据及分级等判断不同，专家可能存在部分主观及经验因素；⑤与国外资料的研究人群具有种族差异；⑥和NTNBC相比，TNBC本身具有独特的生物学特征。

综合目前国内外以及本研究，TNBC患者的Ki67表达水平明显高于NTNBC[10]，Ki67表达与临床分期、组织学分级、肿瘤大小、病理学类型有关，级别越高，阳性表达分数越高。而Ki67自身具有性价比优越，各医院广泛使用，定量分析简便、可靠的优势，提供预后信息超过传统评估临床病理的指标。Ki67有望作为一种有潜力的独立的肿瘤标志物，用于辅助并评估TNBC疗效。但当前国内外研究普遍存在样本量较小、研究因素单一的困境，对Ki67仍需进一步深入的、大样本的规范化研究[11]。

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[2] 董欢，林燕苹，应学翔，等. Ki67，增殖细胞核抗原在不同分子分型乳腺癌组织中的表达及意义[J]. 中华乳腺病杂志（电子版），2013，7（2）：15-20.

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[4] Feeley LP，Mulligan AM，Pinnaduwage D，et al. Distinguishing luminal breast cancer subtypes by Ki67， progesterone receptor or TP53 status provides prognostic information[J].Modern Pathology，2014，27：554-561.

[5] F Bertucci，P Finetti，H Roche，et al. Comparison of the prognostic value of genomic grade index， Ki67 expression and mitotic activity index in early node-positive breast cancer patients[J]. Annals of Oncology，2013，24：625-632.

[6] Kurebayashi J，Kanomata N，Shimo T，et al. Marked lymphovascular invasion， progesterone receptor negativity， and high Ki67 labeling index predict poor outcome in breast cancer patients treated with endocrine therapy alone[J].Breast Cancer，2014，21：214-222.

[7] Pathmanathan N，Balleine RL，Jayasinghe UW，et al. The prognostic value of Ki67 in systemically untreated patients with node-negative breast cancer[J]. Journal of clinical pathology，2014，67：222-228.

[8] 沈三弟，陈卓荣，黄湛，等. Ki67在不同分子类型乳腺癌组织中的表达及意义[J]. 实用癌症杂志，2012，27（3）：247-249.

[9] Gong P，Wang Y，Liu G，et al. New insight into ki67 expression at the invasive front in breast cancer[J]. PloS one，2013，8（1）：e54912.

[10] 陈楠，党诚学，王晓燕，等. Ki67在三阴性乳腺癌中的表达及与C—erbB-2的关系[J]. 现代肿瘤医学，2012， 20（8）：1631-1633.

[11] Kontzoglou K，Palla V，Karaolanis G，et al. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis[J]. Oncology，2013，84（4）：219-225.

（收稿日期：2014-09-15）

Ki67于1983年被发现，已成为评估多种肿瘤细胞增殖活性的理想标志物。其在细胞周期中从G1后期表达，S期及G2期升高，M期最高，晚期消失[2]，其半衰期<1小时，细胞周期后期迅速降解[3]。现多个文献证实，Ki67的表达与乳腺癌有很大相关性[4]，且对肿瘤细胞通过Ki67的单克隆抗体进行免疫组化定位定量分析最为可靠、简便，对恶性肿瘤的早期诊断、治疗方法的选择和预后的判断很有帮助。F Bertucci等[5]称Ki67可作为乳腺癌临床预后参数。本研究显示随着临床分期、组织学分级、肿瘤大小、病理学类型级别越高，Ki67阳性表达率及表达分数越高。结合多年的临床实践经验，诸因素与患者预后成反比，因此检测Ki67阳性表达率及表达分数对初步判断患者预后具有实际意义。

Kurebayashi等[6]研究称PR（-）、高Ki67表达均为独立的预测远处转移，预后不良的指标，患者单用内分泌疗效不佳。Pathmanathan N等[7]研究203例淋巴结阴性乳癌患者，采取治疗方案为保乳术+放疗，平均随访183个月（范围156～277个月），结果29例（14.3%）死于乳腺癌。Ki67表达例数193/203例（95.1%）。根据Ki67表达分数高低分“Ki67-low”（n=70）和“Ki67-high”组（n=123）两组。乳腺癌患者15年存活率分别为Ki67-low 97.1%和Ki67-high 77.6%。根据分子亚型分组[8]：Luminal A型[Her-2（-），ER（+），Ki67≤14%]，Luminal B型[Her-2（-），ER（+），Ki67>14%]和TNBC[ER/PR（-）和Her-2（-），任何Ki67]。15年生存率分别为91.7%、79.4%和75.8%。结论表明乳腺癌生存率与Ki67以及TNBC较NTNBC在统计学上具有显著差异，高Ki67表达以及TNBC患者预后更差。也有研究称Ki67比肿瘤病灶缩小更能反映肿瘤对化疗的敏感性，对乳腺癌治疗方案的选择以及治疗效果的评价有指导意义[9]。本研究发现TNBC患者的Ki67表达水平明显高于NTNBC（TNBC组Ki67阳性表达率为90.2%对比NTNBC组Ki67阳性表达率为79.9%，且表达分数具有统计学意义，P<0.01）。综合国内外的研究，提示Ki67监测对于TNBC的治疗方案的选择以及对方案的疗效有着便捷明了的提示。

本研究还显示，TNBC组Ki67表达差异与患者年龄、淋巴结有无转移无关（P>0.05）。据欧美国家统计，TNBC占全部乳腺癌的10%～17%。本研究中583例乳腺癌中三阴乳腺癌61例，占10.5%，TNBC的肿瘤平均大小为2.97 cm；组织学分级中无Ⅰ级病例，以及与国内外研究资料存在其他统计学差异原因考虑系：①本研究的样本规模不大，导致统计偏倚；②部分Her-2（2+）患者因经济、技术条件或放弃进一步做FISH检测；③安徽地区经济文化欠发达，部分患者缺乏按期体检的意识，直径较小、无症状病灶未能被及时发现，或发现病灶，但由于怯医致病情延误，导致早期数据较少；④对数据及分级等判断不同，专家可能存在部分主观及经验因素；⑤与国外资料的研究人群具有种族差异；⑥和NTNBC相比，TNBC本身具有独特的生物学特征。

综合目前国内外以及本研究，TNBC患者的Ki67表达水平明显高于NTNBC[10]，Ki67表达与临床分期、组织学分级、肿瘤大小、病理学类型有关，级别越高，阳性表达分数越高。而Ki67自身具有性价比优越，各医院广泛使用，定量分析简便、可靠的优势，提供预后信息超过传统评估临床病理的指标。Ki67有望作为一种有潜力的独立的肿瘤标志物，用于辅助并评估TNBC疗效。但当前国内外研究普遍存在样本量较小、研究因素单一的困境，对Ki67仍需进一步深入的、大样本的规范化研究[11]。

[参考文献]

[1] 王新云，尹迎春，韩红梅. 三阴性乳腺癌组织中p53， Ki67， EGFR的表达变化及意义[J]. 山东医药，2012，51（46）：68-69.

[2] 董欢，林燕苹，应学翔，等. Ki67，增殖细胞核抗原在不同分子分型乳腺癌组织中的表达及意义[J]. 中华乳腺病杂志（电子版），2013，7（2）：15-20.

[3] Tan PH，Bay BH，Yip G，et al. Immunohistochemical detection of Ki67 in breast cancer correlates with transcriptional regulation of genes related to apoptosis and cell death[J]. Modern pathology，2005，18（3）：374-381.

[4] Feeley LP，Mulligan AM，Pinnaduwage D，et al. Distinguishing luminal breast cancer subtypes by Ki67， progesterone receptor or TP53 status provides prognostic information[J].Modern Pathology，2014，27：554-561.

[5] F Bertucci，P Finetti，H Roche，et al. Comparison of the prognostic value of genomic grade index， Ki67 expression and mitotic activity index in early node-positive breast cancer patients[J]. Annals of Oncology，2013，24：625-632.

[6] Kurebayashi J，Kanomata N，Shimo T，et al. Marked lymphovascular invasion， progesterone receptor negativity， and high Ki67 labeling index predict poor outcome in breast cancer patients treated with endocrine therapy alone[J].Breast Cancer，2014，21：214-222.

[7] Pathmanathan N，Balleine RL，Jayasinghe UW，et al. The prognostic value of Ki67 in systemically untreated patients with node-negative breast cancer[J]. Journal of clinical pathology，2014，67：222-228.

[8] 沈三弟，陈卓荣，黄湛，等. Ki67在不同分子类型乳腺癌组织中的表达及意义[J]. 实用癌症杂志，2012，27（3）：247-249.

[9] Gong P，Wang Y，Liu G，et al. New insight into ki67 expression at the invasive front in breast cancer[J]. PloS one，2013，8（1）：e54912.

[10] 陈楠，党诚学，王晓燕，等. Ki67在三阴性乳腺癌中的表达及与C—erbB-2的关系[J]. 现代肿瘤医学，2012， 20（8）：1631-1633.

[11] Kontzoglou K，Palla V，Karaolanis G，et al. Correlation between Ki67 and breast cancer prognosis[J]. Oncology，2013，84（4）：219-225.

（收稿日期：2014-09-15）