依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死临床研究的Meta分析

黎丽群，李春明，赵海林，黄 宇，韦 维

依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死临床研究的Meta分析

黎丽群，李春明，赵海林，黄 宇，韦 维

目的 系统评价依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死的临床疗效及其安全性。方法 检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方知识服务平台、中国生物医学文献数据库(CBM)及PubMed，检索时间从各数据库建库开始至2014年3月发表的依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死的随机和半随机对照试验(RCT)，按Cochrane手册对随机对照试验的质量标准评分对所纳入文献进行质量评价，用 RevMan 5.1软件进行 Meta 分析。结果 最终纳入24个临床研究，共2 204例患者。所纳入研究仅有一个为中等质量文献，16个研究描述了不良反应情况。Meta结果显示，依达拉奉联合血栓通更能提高急性脑梗死患者的总有效率、痊愈率、日常生活能力及改善神经功能，且差异有统计学意义，分别为[OR=4.03，95%CI(3.09，5.25)]；[OR=2.07，95%CI(1.68，2.55)]；[OR=8.48，95%CI(6.292，10.68)]；[OR=6.46，95%CI(4.82，8.10)]；[OR=5.03，95%CI(3.67，6.38)]；[OR=9.79，95%CI(6.69，12.89)]，但在血高敏C反应蛋白(hs-CRP)方面差异无统计学意义[OR=23.00，95%CI(-18.41，64.40)]，尚不能表明其可以改善脑梗死患者血hs-CRP。结论 目前的研究证据支持依达拉奉联合血栓通更能提高急性脑梗死患者的总有效率、痊愈率及改善神经功能、日常生活能力，其安全性较好，无明显的不良反应，但由于纳入研究的局限性，上述结论仍待更多大规模，高质量的研究加以证明。

急性脑梗死；依达拉奉；血栓通；临床研究；Meta分析

急性脑梗死是临床常见疾病，其高发生率、致残率及致死率高，严重影响着人们的健康，目前的治疗手段主要为抗凝、溶栓、脑保护、改善循环及康复治疗。依达拉奉是一种脑神经保护剂，能有改善急性脑梗死神经功能缺损的趋势[1]，可以改善脑梗死病人的生活质量。血栓通具有扩张血管，改善血液循环的作用，临床有报道其治疗急性脑梗死时均能显著提高总有效率[2]。临床上依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死使用较广，研究其治疗急性脑梗死临床疗效的对照试验也有较多，但联合使用后其临床疗效及安全性尚未明确。为了使依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死临床疗效及安全性得到客观的评价，特对依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死的临床随机对照试验进行质量评价和Meta分析。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验(RCT)及半随机对照试验(quasi-RCT )或仅提及随机字样的临床对照试验，文献语种限定为中文及英文，无发表年限、研究地点、疗程、剂型、给药途径的限制。

1.1.2 研究对象 具有明确诊断来源的急性脑梗死患者，无年龄、性别、病程的限制，如果未注明诊断来源者，经评价者仔细阅读全文后进行判定，若符合国家诊断标准亦纳入本研究。

1.1.3 干预措施 试验组在常规基础治疗下采用依达拉奉联合血栓通，对照组在常规基础治疗下仅采用依达拉奉或血栓通或仅采用常规基础疗法。常规治疗包括机械通气、改善循环、营养神经、康复、降压及对症支持治疗，药物无厂家、剂型、规格、价格的限制。

1.1.4 结局指标 ①疗效判定标准参照第四届脑血管病学术会议通过的临床疗效评定标准及神经功能缺损评分[3，4]：评分减少91%～100%，病残程度0级者为基本痊愈；评分减少46%～90%，病残程度为1级～3级者为显著进步；评分减少18%～45%者为进步；评分减少17%左右者为无效；评分减少或增加18%以上者为恶化；死亡。②日常生活能力评分。③高敏C反应蛋白(hs-CRP)。④细胞间黏附分子(sICAM)。

1.2 排除标准 ①以依达拉奉联合血栓通为基础疗法的研究；②重复检出或重复发表的研究；③试验数据有误或不明，且无法与作者取得联系确认的研究。

1.3 检索策略 在中国期刊全文数据库(CNKI)、中国科技期刊全文数据库(VIP)、万方知识服务平台、中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed进行计算机检索，检索时间从各数据库建库开始至2014年3月，收集有关依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死临床随机对照或半随机对照试验。在广西医科大学图书馆期刊资料库及广西中医药大学图书馆期刊资料库进行手工检索。检索词采用自由词与主题词组合方式，英文检索词：edaravone、Xueshuantong、cerebral infarction、stroke、cerebral apoplexy；中文检索词：依达拉奉、血栓通、脑梗死、脑卒中、中风。

1.4 质量评价 按Cochrane手册对 RCT 的质量标准评定[5]，标准如下：是否使用充分的随机方法；是否使用分配隐藏方法；是否使用盲法；是否描述减员及退出情况。A级：完全满足以上5条质量标准的文献；B级：其中一条或一条以上的标准为部分满足的文献；C级：其中一条或一条以上的标准为“不充分或未使用”的文献。

1.5 资料提取 由2位研究人员独立进行文献检索，然后筛选符合纳入标准的研究，再由3位研究人员独立进行有效数据提取，而后交叉核对结果，如存在分歧，再次查看所提取文献，若仍有异议者则通过发邮件或打电话询问试验研究者，再由另一个研究人员最终决定，若有需要，则向有关专家寻求帮助。资料提取内容包括：研究的基本信息、患者基线信息、干预措施信息、研究方法学质量信息、结局指标及结果数据信息、安全性信息等。

1.6 统计学处理 采用由Cochrane协作网提供的统计软件RevMan5.1进行Meta分析及描述性分析[6]。对结果测量的度量衡单位相同的连续变量采用加权均数差(WMD)、分类变量采用优势比(OR)表示效应量，区间估计采用95% 可信区间(95%CI)。首先采用χ2 检验评估纳入研究的统计异质性[4]，检验水准为α=0.10。若各研究结果间无统计学异质性(I2<50)，则采用固定效应模型进行Meta 分析，反之，则采用随机效应模型。合并效应量与1线相交则表示无统计学意义，反之则有统计学意义。使用漏斗图分析文献偏倚性。

2 结 果

2.1 检索结果 初次筛选获取文献108篇，根据纳入及排除标准对文献进行筛选，最终纳入24篇文献[7-30]，共 2 204例患者，纳入研究基本特征见表1，纳入各研究两组基线资料基本一致，具有可比性。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 纳入研究的方法学质量评价 纳入24个研究中，仅有1个研究[15]描述为“按就诊顺进行随机”，2个研究[20，22]未描述分配方法，仅有3个研究[11，13，24]描述为“按数字表法随机”，余研究仅提及“随机”但未描述具体随机方法。所有研究均未提及实行盲法。仅有一个研究[11]提及了随访，余均未提及述分配隐藏方案及减员退出情况，均未进行ITT分析。研究实施地点均在中国。经评价，纳入研究质量B级1个，C级23个。详见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价

2.3 Meta分析

2.3.1 总有效率 23个研究[7-19，21-30]报道了此测量指标，各研究间同质性好(P=1.00，I2=0%)，选择固定效应模型。结果显示：治疗结束时治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=4.03，95%CI(3.09，5.25)]。详见图1。

图1 依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死总有效率的Meta分析

2.3.2 痊愈率 23个研究[7-19，21-30]报道了此测量指标，各研究间同质性好(P=0.88，I2=0%)，选择固定效应模型。结果显示：治疗结束时治疗组痊愈率高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.07，95%CI(1.68，2.55)]。详见图2。

图2 依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死痊愈率的Meta分析

2.3.3 神经功能评分 18个研究[7-17，20-24，26，27]报道了此测量指标，王战军、高月娟两个研究间同质性好(P<0.000 1，I2=0%)，选择固定效应模型。其余研究具有异质性，采用随机效应模型，结果显示：治疗结束时治疗组神经功能改善优于对照组，差异有统计学意义[OR=8.48，95%CI(6.292，10.68)、OR=6.46，95%CI(4.82，8.10)、OR=5.03，95%CI(3.67，6.38)]。详见图3。

图3 依达拉奉联合血栓通对急性脑梗死患者神经功能影响的Meta分析

2.3.4 日常生活能力评分 6个研究[11，13，14，24，26，27]报道了此测量指标，各研究间存在异质性质性(P=0.02，I2=62%)，选择随机效应模型。结果显示：治疗结束时治疗组的日常生活能力改善优于对照组，差异有统计学意义[OR=9.79，95%CI(6.69，12.89)]。详见图4。

图4 依达拉奉联合血栓通对急性脑梗死患者日常生活能力评分影响的Meta分析

2.3.5 hs-CRP 仅2个研究[8，28]报道了此测量指标，各研究间存在异高质性质性(P<0.000 01，I2= 98%)，选择随机效应模型。结果显示：治疗结束时治疗组在改善hs-CRP方面与对照组比较差异无统计学意义 [OR=23.00，95%CI(-18.41，64.40) ]。详见图5。

图5 依达拉奉联合血栓通对急性脑梗死患者hs-CRP影响的Meta分析

2.3.6 发表偏倚性分析 漏斗图分析显示大部分分布匀称，但仍有少量分布欠对称，尚不能排除发表性偏倚的可能性。详见图6。

图6 发表偏倚漏斗图

3 讨 论

急性脑梗死属中医的“中风”范畴，严重影响着病人的康复及预后。其早期的治疗是康复的关键，直接影响病人的康复。西医的治疗主要包括溶栓、抗凝、脑保护及改善循环，而中医则采用活血通络的方法。依达拉奉是一种脑保护剂，可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑缺血-再灌注时的脑水肿及抑制脑细胞的氧化损伤，延长缺血神经细胞的生存能力，为血流再通、脑细胞恢复赢得时间[31]。血栓通的主要成分为三七总苷，具有活血祛瘀、扩张血管及改善血液循环。现有临床证据提示依达拉奉仅有改善急性脑梗死神经功能缺损的趋势[22]，而血栓通注射液则有益于改善缺血性中风急性期脑血液循环情况，但尚无充分证据显示血栓通注射液对于改善缺血性中风急性期神经功能缺损有效[32]。

本研究共纳入24个研究，共2 204例，绝大部分研究为低质量研究，所以研究有可能存在中度以上的选择、测量、实施偏倚性。仅有1个研究[11]为中等质量研究，仅有3个研究[11，13，14]使用了正确的随机方法，但尚不能排除存在测量、实施偏倚性，没有研究描述盲法的使用，因此存在高度的实施、测量性偏倚，仅有1个研究描述了随访，因此缺乏疗效及不良反应远期观察数据。16个研究描述了不良反应情况，其中仅有2个研究[11，30]明确报道了明确的不良反应，主要不良反应为肝功能异常、皮疹、血压升高，因此其安全性有待改善。Meta分析结果显示，依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死比单味用药或仅基础用药治疗更能提高患者的总有效率、痊愈率及改善神经功能、生活功能，且差异有统计学意义，但在是否能改善脑梗死患者血hs-CRP方面差异无统计学意义。表明依达拉奉联合血栓通不能改善患者血hs-CRP水平。仅有1个研究[28]报道了sICAM测量指标，因病例总数少，未进行Meta分析，因而尚不能得出结论。

综上所述，在常规治疗的基础上，依达拉奉联合血栓通治疗急性脑梗死的疗效优于单用依达拉奉或血栓通或常规治疗，且安全性较好，但因本研究的局限性，纳入的研究均为中文，研究质量偏低、数量少，样本量小，因而上述结论仍需谨慎看待。在未来的研究中，需要开展高质量、大样本的随机对照试验以获得更可靠的证据。

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(本文编辑 郭怀印)

Edaravone Combined with Xueshuantong in Treatment of Acute Cerebral Infarction:A Systematic Review and Meta-Analysis

Li Liqun，Li Chunming，Zhao Haolin，Huang Yu，Wei Wei

Wuzhou Red Cross Hospital，Wuzhou 543000，Guangxi，China

Objective To assess the clinical efficacy and safety of edaravone and Xueshuantong in treatment of acute cerebral infarction by conducting a meta-analysis of randomized or quasi controlled trails.Methods The CNKI，Wan Fang Database，VIP and CBM and PubMed were searched to collect clinical trails of edaravone and Xueshuantong in treatment of acute cerebral infarction that were published from the beginning the databases to January 2014，then assessed the methodological quality with the method in the Cochrane handbook and then made a Meta analysis with the Review Manage 5.1 software.Results Our study adopted 24 studies，2 204 participants were included in total.Only one of the included studies had moderate quality，and 16 studies described side effect.This meta-analysis showed that edaravone and Xueshuantong can improve the total effective rate，curative rate，neurological function and activities of daily living of the acute cerebral infarction with statistical significance respectively[OR=4.03，95%CI(3.09，5.25)]，[OR=2.07，95%CI(1.68，2.55)]，[OR=8.48，95%CI(6.292，10.68)]，[OR=6.46，95%CI(4.82，8.10)]，[OR=5.03，95%CI(3.67，6.38)]，[OR=9.79，95%CI(6.69，12.89)].However，there was not statistical significance on the improving of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) [OR=23.00，95%CI(-18.41，64.40)].Conclusion The current evidences show that edaravone combined Xueshuantong is more effective on the total effective rate，curative rate，neurological function and activities of daily living with safety.However，more high quality studies with large-scales and long term follow-up are still needed to verify the above conclusion in the future studies because of the limitations of the included studies.

acute cerebral infarction；edaravone；Xueshuantong；clinical study； Meta-analysis

广西壮族自治区梧州市红十字会医院(广西梧州 543000)

李春明，E-mail：272550127@qq.com

R741 R255.2

A

10．3969/j．issn．1672-1349．2015．14．006

1672-1349(2015)14-1598-07

2015-02-19)