表柔比星经导管TACE介入治疗对晚期原发性肝癌患者生存率的影响

周海平

[摘要] 目的 比较不同肝动脉化疗栓塞术（TACE）治疗模式对晚期原发性肝癌（HCC）患者生存时间和复发率的影响。方法 选择2009年3月～2011年12月在我院接受TACE治疗的晚期HCC患者74例，根据首次TACE术后的情况分为肿瘤消失组（46例）和非肿瘤消失组（28例）。前者每3～4个月复查CT，有肿瘤复发迹象时再次行TACE，后者间隔1～2个月继续接受介入治疗。随访分析患者的生存时间和复发率。 结果 74例患者完成研究，平均随访时间18个月（3个月～38个月）。全体患者中位生存期为17个月，第1、2、3年总体生存率分别为72.2%、38.9%和31.9%；Cox回归多因素分析表明肿瘤最大直径、肿瘤数目、肿瘤血供和Child-Pugh分级是影响患者生存的独立危险因素；肿瘤消失组第1、2、3年复发率分别为56.5%、76.1%和80.4%，经Cox回归多因素分析，只有肿瘤血供是影响肿瘤复发的独立危险因素。肿瘤消失组中位生存期为18个月，第1、2、3年生存率分别为73.9%、41.3%和34.8%；非肿瘤消失组中位生存期为16个月，第1、2、3年生存率分别为69.2%、34.6%和26.9%，两组生存情况差异无统计学意义（χ2=0.732，P=0.392）。 结论 多次进行TACE治疗并不能提高HCC患者的生存时间，应根据术后影像学资料确定治疗次数和间隔，同时肿瘤最大直径、肿瘤数目、肿瘤血供和Child-Pugh分级影响HCC预后，而肿瘤血供与TCAE术后复发呈负相关。

[关键词] 原发性肝癌；肝动脉栓塞化疗术；表柔比星；治疗模式；生存率

[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）34-0061-04

肝细胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）确诊时大多为晚期，同时由于患者身体条件、肿瘤转移以及受医疗条件限制，整体的手术切除率并不高，此外HCC进行全身化疗又几乎无效[1]。中晚期肝癌经导管动脉内化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）较为安全可靠，已得到学界广泛认可，成为不能手术切除HCC患者的首选[2]。在国内TACE多为大剂量联合化疗[3]，而在欧美国家一般选用单药化疗。目前最常用的化疗药物是盐酸表柔比星，但具体操作次数及间隔尚未达成共识[4]。本研究的目的是探索不同TACE治疗模式对HCC预后及复发的影响，为合理进行TACE治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2009年3月～2011年12月在我院行TACE 治疗的HCC 患者，入选标准：①符合2011年卫生部原发性肝癌诊断标准[1]，不能或不愿接受手术切除的晚期HCC患者，性别、年龄不限；②既往未接受过TACE治疗；③肝功能分级为Child-Pugh A 或B 级，ECOG 体力状态评分0～2分，④了解研究内容并愿意配合随访，签署知情同意书。排除标准：①治疗药物过敏史；②凝血功能严重减退，且无法纠正；③门静脉主干完全被癌栓栓塞，且侧支血管形成少；④合并活动性感染且不能同时治疗者；⑤肿瘤远处广泛转移，估计生存期<3个月者；⑥恶液质或多器官功能衰竭者；⑦肿瘤占全肝比例≥70%癌灶；⑧外周血白细胞计数<3.0×109/L，血小板计数<60×109/L；⑨伴其他可能影响患者随访和评估的因素。

1.2 治疗方案

参考诊疗规范操作标准，所有患者常规采用Seldinger技术行股动脉穿刺，导管插管至靶血管一级分支（肝总动脉、肠系膜上动脉），连接高压注射器行诊断性造影，以明确肝癌位置、数目、供血情况；向肿瘤供血动脉序贯灌注溶解于盐水的明胶海绵颗粒和含50 mg表柔比星[10 mg/瓶，辉瑞制药（无锡）有限公司生产，国药准字H20000496]、3～6 mL碘油（烟台鲁银药业有限公司，国药准字H37022398）的混合乳化剂，栓塞材料和乳液剂量由肿瘤的大小决定，栓塞后动脉血液消失采用数字减影血管造影（DSA）证实[5]。

1.3评价方法

肿瘤消失是指首次TACE术后一个月通过螺旋CT或MRI扫描，显示肝脏的瘤灶内的碘油沉积浓密、瘤组织坏死并且无增大和无新病灶。该部分病例停止介入治疗，后期每3～4个月复查CT，如有肿瘤复发迹象再次行TACE。非肿瘤消失组患者间隔1～2个月后继续接受介入治疗，基本疗程为3次，整体时间为3～6个月。

1.4统计学分析

以SPSS 19.0统计学软件进行数据分析。计量资料使用“Kolmogorov-Smirnov”作正态性检验，符合正态分布的数据以均值±标准差描述，非正态性分布数据以中位数（四分位间距）表示；中位生存时间采用Kaplan-Meier 方法计算，组间比较采用Log-rank检验；Cox模型分析其相关因素，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

74例患者均顺利完成TACE治疗，数据纳入分析；平均随访时间为18个月（3个月～38个月）；首次TACE治疗后46例患者达肿瘤消失标准，各组患者的人口学及病情资料见表1。

2.2 总体生存情况

全组患者中位生存期17个月，第1、2、3年生存率分别为72.2%、38.9%和31.9%；Cox回归多因素分析表明，肿瘤最大直径（cm）、肿瘤数目（单发vs 多发）、肿瘤血供（丰富vs 较少）和Child-Pugh分级（A vs B）四项是影响患者生存的独立危险因素，见图1和表2。

2.3 复发情况

肿瘤消失组第1、2、3年复发率分别为56.5%、76.1%和80.4%，经Cox回归多因素分析，只有肿瘤血供（丰富vs 较少）是影响肿瘤复发的独立危险因素，见图2和表3。endprint

2.4 生存率比较

肿瘤消失组中位生存期为18个月，第1、2、3年生存率分别为73.9%、41.3%和34.8%；非肿瘤消失组中位生存期为16个月，第1、2、3年生存率分别为69.2%、34.6%和26.9%；两组生存情况经Kaplan-Meier分析，组间差异无统计学意义（χ2=0.732，P=0.392），见图3。

3 讨论

TACE可明显提高不可切除中晚期HCC患者的生存率，在国内外广泛使用[6]。该技术治疗HCC主要是基于肝癌和正常肝组织血供的差异，即95%～99%的肝癌血供来自肝动脉，而正常肝组织血供的70%～75%来自门静脉，肝动脉血供仅占20%～25%[1]。TACE能有效阻断肝癌的动脉供血，同时持续释放高浓度的化疗药物打击肿瘤，使其缺血坏死并缩小，而对正常肝组织影响较小[7]。循证医学证据业已表明，TACE能有效控制肝癌生长，明显延长患者生存期，使肝癌患者获益，已成为不能手术切除的中晚期HCC首选和最有效的治疗方法之一，但关于治疗的具体步骤未达成共识，特别是治疗次数和间隔争议颇多[7]。欧美等国家将TACE定位成一种间歇、姑息性治疗（如每3月一次），多数研究都支持定期重复TACE治疗[8]，张岳林等[9]也认为HCC根治术后给予3次预防性TACE能明显降低术后复发高峰期的复发率，延长肝癌患者术后的无瘤生存时间。然而有研究认为TACE的远期疗效不如射频消融（RFA）等其他治疗，因为反复TACE可对肝脏造成不可逆的损害，导致肝脏储备功能下降甚至出现急性肝衰竭，最终影响患者的远期疗效[10]。

日本的相关指南则建议肿瘤复发时再进行重复治疗，Takayasu等[11]根据CT、MRI资料在HCC复发时施行TACE，2年生存率达到63%。我国多数学者也认为根据影像学检查决定是否再次手术更合理，可以最大限度的保护残余肝功能，因为肝功能对HCC患者生存期有明显影响，因此卫生部肝癌治疗规范建议第1次TACE治疗后4～6周时复查CT和/或MRI，至于后续复查则视患者的具体情况，可间隔l～3个月，介入治疗的频率应依随访结果而定[1]。

本研究表明单次TACE疗效并不满意，肿瘤消失组1年复发率高达56.5%，颇令人失望。而多次TACE似乎也未能增加HCC患者的生存时间，生存率与肿瘤消失组基本相当。一项纳入1067例TACE患者的临床研究表明，1年、3年、5年生存率分别达到77%、46%、23%，与本研究接近，而作者认为该结果与外科手术切除及肝移植相当[12]，可见任何一种单一治疗模式，都难以治愈HCC，提高总体疗效依赖于综合治疗已成共识[13]。

对影响HCC患者预后各因素进行分析，肿瘤最大直径、肿瘤数目、肿瘤血供和Child-Pugh分级均为生存时间的独立危险因素。肝癌患者主要的死亡原因是肝功能衰竭，不难解释Chlid -Pugh B级成为患者死亡的独立危险因素，因此我们预估疾病进展时，不单要观察肿瘤组织的扩散，残留的肝功能也是一个必须考虑因素，而前三者因为对TACE治疗效果有直接影响，与生存时间相关也是情理之中。肿瘤血供作为影响肿瘤复发的唯一独立因素，是因为充足的血供是保证TACE疗效发挥的基础，Wu等[14]以吲哚氰绿清除试验（ICG-15 min）作为反映肝脏血供及肝功能的主要指标，认为其可以作为判断HCC预后的独立相关因素，当肝脏血供较差时ICG-15 min结果会提高，因此复发率相应增加。

本研究也存在不足之处：①单中心、小样本数据，同时病例并非随机分配，代表性较差；②影响HCC患者生存时间的因素很多，特别是本单位为基层医疗机构，部分疗效较差的患者后期到上级单位进一步治疗，对预后判断有一定影响；③TACE疗效与操作者水平有很大关系，本单位引入该技术时间并不长，技术或未到国内平均水平。

综上所述，多次进行TACE治疗并不能提高HCC患者的生存时间，应根据术后影像学资料确定治疗次数和间隔，同时肿瘤最大直径、肿瘤数目、肿瘤血供和Child-Pugh分级明显影响HCC预后，而肿瘤血供与TACE术后复发呈负相关。

[参考文献]

[1] 中华人民共和国卫生部. 原发性肝癌诊疗规范（2011年版）[J]. 临床肿瘤学杂志，2011，16（10）：929-946.

[2] Dhanasekaran R，Limaye A，Cabrera R. Hepatocellular carcinoma： Current trends in worldwide epidemiology，risk factors，diagnosis，and therapeutics[J]. Hepat Med，2012，4：19-37.

[3] 石明，陈继安，林小军，等. 肝动脉栓塞化疗不同化疗方案治疗不可切除肝癌的前瞻性随机对照研究[J]. 中国肿瘤临床，2009，36（1）：9-13.

[4] 李金鹏，宋金龙，石丛丛，等. 肝动脉化疗栓塞不同化疗方案治疗中晚期肝细胞癌的临床观察[C]. 第四届中国肿瘤介入与微创治疗大会（CCIO），2013.

[5] Matsuda M，Omata F，Fuwa S，et al. Prognosis of patients with hepatocellular carcinoma treated solely with transcatheter arterial chemoembolization： Risk factors for one year recurrence and two-year mortality（preliminary data）[J].Intern Med，2013，52（8）：847-853.

[6] Marelli L，Stigliano R，Triantos C，et al. Transarterial therapy for hepatocellular carcinoma： Which technique is more effective？ A systematic review of cohort and randomized studies[J]. Cardiovasc Intervent Radiol，2007，30（1）：6-25.endprint

[7] Livraghi T，M■kisalo H，Line PD. Treatment options in hepatocellular carcinoma today[J]. Scand J Surg，2011，100（1）：22-29.

[8] Llovet JM，Bruix J. Systemic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma： Chemoembolization improves survival[J]. Hepatology，2003，37（2）：429-442.

[9] 张岳林，孙军辉，聂春晖，等. 肝动脉化疗栓塞次数对肝癌根治术后复发的影响[J]. 中国肿瘤临床，2013，40（16）：975-978.

[10] Hsu CY，Huang YH，Chiou YY，et al. Comparison of radiofrequency ablation and transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma within the Milan criteria： A propensity score analysis[J]. Liver Transpl，2011，17（5）：556-566.

[11] Takayasu K，Arii S，Ikai I，et al. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients[J]. Gastroenterology，2006，131（2）：461-469.

[12] Pelletier G，Ducreux M，Gay F，et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization： A multi-center randomized trial[J]. J Hepatol，1998，29 （1）：129-134.

[13] 张鹏，李晓冰，任虎虎，等. 经皮肝动脉栓塞化疗联合洛铂热灌注化疗治疗不能手术切除的肝细胞癌的近期疗效观察[J]. 中国肿瘤临床，2013，40（5）：284-286.

[14] Wu JC，Huang YH，Chau GY，et al. Risk factors for early and late recurrence in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol，2009，51（5）：890-897.

（收稿日期：2014-10-13）endprint

[7] Livraghi T，M■kisalo H，Line PD. Treatment options in hepatocellular carcinoma today[J]. Scand J Surg，2011，100（1）：22-29.

[8] Llovet JM，Bruix J. Systemic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma： Chemoembolization improves survival[J]. Hepatology，2003，37（2）：429-442.

[9] 张岳林，孙军辉，聂春晖，等. 肝动脉化疗栓塞次数对肝癌根治术后复发的影响[J]. 中国肿瘤临床，2013，40（16）：975-978.

[10] Hsu CY，Huang YH，Chiou YY，et al. Comparison of radiofrequency ablation and transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma within the Milan criteria： A propensity score analysis[J]. Liver Transpl，2011，17（5）：556-566.

[11] Takayasu K，Arii S，Ikai I，et al. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients[J]. Gastroenterology，2006，131（2）：461-469.

[12] Pelletier G，Ducreux M，Gay F，et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization： A multi-center randomized trial[J]. J Hepatol，1998，29 （1）：129-134.

[13] 张鹏，李晓冰，任虎虎，等. 经皮肝动脉栓塞化疗联合洛铂热灌注化疗治疗不能手术切除的肝细胞癌的近期疗效观察[J]. 中国肿瘤临床，2013，40（5）：284-286.

[14] Wu JC，Huang YH，Chau GY，et al. Risk factors for early and late recurrence in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol，2009，51（5）：890-897.

（收稿日期：2014-10-13）endprint

[7] Livraghi T，M■kisalo H，Line PD. Treatment options in hepatocellular carcinoma today[J]. Scand J Surg，2011，100（1）：22-29.

[8] Llovet JM，Bruix J. Systemic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma： Chemoembolization improves survival[J]. Hepatology，2003，37（2）：429-442.

[9] 张岳林，孙军辉，聂春晖，等. 肝动脉化疗栓塞次数对肝癌根治术后复发的影响[J]. 中国肿瘤临床，2013，40（16）：975-978.

[10] Hsu CY，Huang YH，Chiou YY，et al. Comparison of radiofrequency ablation and transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma within the Milan criteria： A propensity score analysis[J]. Liver Transpl，2011，17（5）：556-566.

[11] Takayasu K，Arii S，Ikai I，et al. Prospective cohort study of transarterial chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma in 8510 patients[J]. Gastroenterology，2006，131（2）：461-469.

[12] Pelletier G，Ducreux M，Gay F，et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization： A multi-center randomized trial[J]. J Hepatol，1998，29 （1）：129-134.

[13] 张鹏，李晓冰，任虎虎，等. 经皮肝动脉栓塞化疗联合洛铂热灌注化疗治疗不能手术切除的肝细胞癌的近期疗效观察[J]. 中国肿瘤临床，2013，40（5）：284-286.

[14] Wu JC，Huang YH，Chau GY，et al. Risk factors for early and late recurrence in hepatitis B-related hepatocellular carcinoma[J]. J Hepatol，2009，51（5）：890-897.

（收稿日期：2014-10-13）endprint