左氧氟沙星初治慢性胃炎并Hp阳性的临床疗效及胃黏膜左氧氟沙星浓度与Hp根除的关系

陈刚

[摘要] 目的 探讨左氧氟沙星治疗慢性胃炎并幽门螺杆菌感染患者的有效方案，并分析影响Hp根除率的相关因素。 方法 选择确诊为左氧氟沙星方案初次治疗慢性胃炎并Hp阳性患者164例为研究对象，随机分为7 d方案组（85例）和10 d方案组（79例），7 d方案组采用左氧氟沙星三联方案治疗，疗程7 d，10 d方案组疗程10 d，比较两组患者的临床症状缓解率、Hp根治率、胃黏膜左氧氟沙星浓度，并分析其他可能影响左氧氟沙星根治方案Hp根除率的相关因素。 结果 7 d方案组和10 d方案组Hp根除率以及症状缓解率没有显著差异（P>0.05）。患者疗程结束后4～8周14C尿素呼气实验结果，131例Hp根除成功，33例Hp根除失败。不同方案患者胃黏膜左氧氟沙星浓度比较差异无统计学意义（P>0.05）。成功者胃黏膜左氧氟沙星浓度显著高于根除失败者（P<0.01）。 结论 左氧氟沙星方案初治慢性胃炎并Hp阳性患者7 d疗程方案与10 d疗程方案Hp根除率相似，且延长治疗时间并不能显著增加患者胃黏膜左氧氟沙星浓度，而患者胃黏膜左氧氟沙星浓度与Hp的根除率密切相关。

[关键词] 左氧氟沙星；幽门螺杆菌；胃炎；根除率

[中图分类号] R573.3 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）34-0115-04

幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）是一种微需氧菌，顶端有鞭毛，呈螺旋形，为革兰阴性菌，可定植在胃黏膜。WHO将幽门螺杆菌列为Ⅰ类致癌因子。据统计，2001～2004年，我国幽门螺杆菌的感染率高达42%～90%，并且有上升的趋势。Hp与消化性溃疡、慢性胃炎、胃黏膜相关淋巴样组织淋巴瘤以及胃癌等多种胃部疾病有关[1]。2012年井冈山会议提出，以上疾病患者以及有胃癌家族史的患者需要进行Hp根治治疗。根治Hp对根治消化性溃疡、慢性胃炎症状、预防溃疡复发、预防癌变等均具有重要的临床意义[2]。Hp根除失败的因素包括根除疗程、药物耐药、患者依从性等。随着标准Hp根除治疗方案在临床上的广泛应用，抗生素的耐药率在逐渐上升，影响了Hp的根治率。目前，左氧氟沙星三联方案逐渐用于Hp阳性患者初治，本研究回顾性分析左氧氟沙星方案初次治疗慢性胃炎伴Hp阳性患者的临床资料，分析影响Hp根除率的相关因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年1月～2013年12月在接受左氧氟沙星方案初次治疗的慢性胃炎并Hp阳性患者164例为研究对象，采用前瞻性研究，所有纳入研究的患者知情同意参加本研究。所有患者明确诊断为慢性胃炎，并经14C尿素呼气试验诊断为Hp感染。其中男73例，女91例，年龄21～65岁。纳入标准：①确诊为慢性胃炎伴Hp感染，需进行Hp根除治疗；②年龄18～70岁；③初次Hp根除治疗；④纳入研究时近2周未用任何药物治疗。排除标准：①治疗前2周内接受过根除治疗的患者，或者对药物过敏的患者，或者接受本研究任一药物治疗的患者；②胃大部切除术史患者；③妊娠或哺乳期患者；④近3个月内使用过导致胃黏膜损害药物的患者；⑤正参与其他药物治疗临床试验的患者；⑥合并其他系统严重疾病的患者；⑦患有精神病或者神经官能症患者。患者发生以下情况则终止根除治疗：①治疗期间病情恶化或者发生严重的并发症；②出现严重的药物不良反应不能继续服药；③治疗期间出现其他干扰本研究继续的患者以及失访者。所有患者随机分为7 d方案组和10 d方案组。7 d方案组共85例，10 d方案组共79例，两组患者的性别比、平均年龄、吸烟、饮酒等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 治疗方案

164例患者中85例采用左氧氟沙星三联7 d方案，79例采用左氧氟沙星三联10 d方案。7 d方案：左氧氟沙星（广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂，100 mg×20片，国药准字H20057797）500 mg/次，每天1次，埃索美拉唑（阿斯利康制药有限公司，20 mg×7片，国药准字H20046379）20 mg/次，每天2次，早晚饭前30 min口服，阿莫西林（深圳高卓药业有限公司，0.25 g×50粒，国药准字H44021345）1 000 mg/次，每天2次，疗程7 d。10 d方案：用法用量同7 d方案，但疗程为10 d。

1.3 疗效评价方法

1.3.1 Hp根除标准 13C或14C尿素呼吸实验阴性，胃体以及胃窦部位取材快速尿素酶实验为阴性，粪便总Hp抗原阴性。符合以上任何1项就判断Hp根除成功。本次纳入研究的患者在疗程结束后4～8周采用14C尿素呼气实验判断Hp根除情况。

1.3.2主要观察症状指标 主要观察的症状包括上腹部胀、痛、恶心、呕吐、反酸、嗳气。分别在治疗前和疗程结束后对患者进行随访评价症状体征改善情况。评分标准：无症状为0分；经提醒后回忆有症状出现为1分；症状明显，但是不影响日常工作和生活为2分；症状明显，并且影响到日常生活和工作，需要休息为3分。症状缓解判断标准[3]：疗程结束后，患者症状消失或者程度减轻1分及以上者。

1.3.3胃黏膜组织左氧氟沙星浓度监测 疗程结束后第1天行胃镜检查，取胃窦部黏膜标本检测胃黏膜组织左氧氟沙星浓度，比较不同治疗方案胃黏膜组织左氧氟沙星浓度以及根除成功患者与失败患者胃黏膜组织左氧氟沙星浓度。胃黏膜组织左氧氟沙星浓度监测方法：标本生理盐水冲洗，吸干，称重，研磨匀浆，按照1：9生理盐水稀释黏膜匀浆，低温离心，5 000转/min，10 min，取上清，加等体积的三氯乙酸，沉底蛋白，涡旋2 min，12 000转/min离心10 min，留上清，备用分析。采用HPLC法测定胃黏膜左氧氟沙星浓度。左氧氟沙星标准品由Sigma公司提供。高效液相色谱仪为美国 Agilent。endprint

1.3.4不良反应 随访患者在治疗期间出现的相关不良反应，并及时采取相应的措施。

1.4统计学方法

采用SPSS12.0统计学软件对数据进行处理，计数资料采用χ2检验，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组临床疗效分析

见表2。7 d方案组和10 d方案组Hp根除率以及症状缓解率没有显著差异（P>0.05）。

2.2胃黏膜左氧氟沙星浓度HPLC结果

2.2.1制备胃黏膜左氧氟沙星浓度HPLC法标准曲线 左氧氟沙星出峰时间为3.712 min。胃黏膜左氧氟沙星标准溶液浓度与峰面积直线性相关的浓度分别为0.2、0.4、0.8、1.2、1.6、2.0 μg/mL。以标准溶液浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，制备标准曲线，见图1。

2.2.2 Hp根除成功患者与失败患者胃黏膜左氧氟沙星浓度比较 患者疗程结束后4～8周14C尿素呼气实验结果，131例患者Hp根除成功，33例患者Hp根除失败。7 d方案组胃黏膜左氧氟沙星浓度（5.8±1.3）μg/g，10 d方案组胃黏膜左氧氟沙星浓度为（6.0±1.5）μg/g，不同方案患者胃黏膜左氧氟沙星浓度比较差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3影响Hp根除率相关因素分析

见表3。根除成功患者胃黏膜左氧氟沙星浓度显著高于根除失败患者（P<0.01）。不同治疗方案、性别、年龄、吸烟、饮酒等与患者的Hp根除率没有显著相关性（P>0.05）。

2.4 不良反应

14例患者发生不同程度的不良反应，主要为口苦、恶心、呕吐、腹泻、头痛、头晕、乏力等，未影响治疗。其中7 d方案患者6例，10 d方案患者8例，两种治疗方案没有显著差异（P>0.05）。

3讨论

1982年澳大利亚学者马歇尔观察到胃黏膜中存在的幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）与慢性胃病的发病有关。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构将幽门螺杆菌定为Ⅰ类致癌原。幽门螺杆菌是一种单极、多鞭毛、末端钝圆、螺旋形弯曲的细菌，在胃黏膜上皮细胞表面多呈现螺旋状或弧形。幽门螺杆菌属于微需氧菌，在大气或绝对厌氧的环境下不能生长。幽门螺杆菌的传染性极强，人是Hp的唯一传染源。有效根治Hp感染才能彻底治愈反复发作的胃病，并预防恶变[4，5]。美国国立卫生研究院提出常见的胃炎疾病大多由幽门螺杆菌感染导致，因此在治疗过程应加入抗生素。Hp感染是消化性溃疡、慢性活动性胃炎、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤以及胃癌的主要致病因素。超过90%的十二指肠溃疡以及80%的胃溃疡是因幽门螺杆菌感染所致。抗生素的治疗方法被证实能够根治胃溃疡等疾病。幽门螺杆菌感染增加十二指肠和胃溃疡的风险。幽门螺杆菌感染者大约1/6发生消化性溃疡。抗幽门螺杆菌感染治疗可加速溃疡愈合，降低溃疡复发率。单用抗幽门螺杆菌药物也能有效治愈胃和十二指肠溃疡。幽门螺杆菌致胃癌的机制可能是细菌的代谢产物直接导致黏膜发生转化，与病毒的致病机制相似，幽门螺杆菌的DNA部分片段转移入了宿主细胞而导致转化，幽门螺杆菌导致炎症反应，本身具有基因毒性作用。慢性胃病包括慢性胃炎和溃疡病。我国慢性胃炎的发病率超过60%，溃疡病的发病率约10%左右。近年来发现Hp感染还与心血管疾病、贫血、特发性血小板减少性紫癜等疾病相关[6]。

体外实验时幽门螺杆菌对许多抗菌药均较敏感，但是在体内用药效果却并不令人满意。幽门螺杆菌寄生的位置主要是胃黏膜上皮细胞表面。注射给药不能发挥作用，经口服给药时因胃酸环境、黏液层屏障作用以及胃的不断排空作用，导致药效大大受到限制。而长期应用抗生素可导致严重的副作用以及耐药菌株的产生。目前的治疗方案不提倡用单一抗菌药物治疗，效果较差，易产生耐药性，国际上多采用三联疗法，副作用少，患者耐受较好，并且从经济上容易承受[7]。三联方案中质子泵抑制剂能抑制胃酸的分泌，从而升高pH值，为抗生素提供更好的环境，减少其化学降解，增加抗生素药物浓度，增加其抗Hp的药物作用。因此三联方案主要是质子泵抑制剂联合两种抗生素。标准的三联方案是质子泵抑制剂+阿莫西林（甲硝唑）+克拉霉素[8]。但是近年来采用标准三联方案对Hp的根除率在逐渐下降，而延长疗程对疗效的提高也有限。

影响Hp根除率的因素较多，抗生素耐药是主要的原因之一，尤其是随着标准三联方案在临床上的广泛应用，克拉霉素、甲硝唑的耐药率越来越高[9，10]。左氧氟沙星是喹诺酮类抗生素，抗菌强度是氧氟沙星的两倍，属于杀菌抗生素。左氧氟沙星既往多用于胃肠道感染、泌尿系感染等，具有较高的安全性和良好的临床疗效。既往左氧氟沙星三联方案主要用于Hp根除失败的患者，随着标准三联方案对Hp根除率的下降，含左氧氟沙星的三联方案逐渐被用于Hp感染初次治疗。付曲波[11]研究显示，埃索美拉唑、左氧氟沙星与奥硝唑三联方案治疗Hp阳性慢性胃炎总有效率为91.7%，显著高于埃索美拉唑、阿莫西林与克拉霉素三联方案的70.83%。刘玉山[12]研究结果显示雷贝拉唑联合左氧氟沙星三联疗法治疗幽门螺杆菌根治率为92%，显著高于单用雷贝拉唑对照组的62%。

目前临床上左氧氟沙星三联初治慢性胃炎并Hp阳性的疗程主要有7 d疗程和10 d疗效。在本次研究中，10 d疗程的症状缓解率和Hp根除率稍高于7 d疗程，但差异无统计学意义（P>0.05）。两组不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。提示在临床治疗中，采用左氧氟沙星三联根除Hp治疗，7 d疗法的临床与10 d的临床疗效相似，因此一般情况下可采用7 d疗程，不用延长疗程，在一定程度上可以增加患者的服药依从性，减少耐药菌产生，减轻患者经济负担。在疗程结束后，对患者胃黏膜左氧氟沙星浓度进行检测，结果显示，7 d方案组和10 d方案组患者胃黏膜左氧氟沙星浓度没有显著差异，说明延长治疗时间并不能增加患者胃黏膜左氧氟沙星浓度。而对影响患者Hp根除率的因素中，根除成功患者胃黏膜左氧氟沙星浓度显著高于根除失败患者，提示胃黏膜左氧氟沙星浓度与左氧氟沙星方案初治Hp阳性慢性胃炎患者Hp的根除率密切相关，浓度越高，根除率越高。说明增加患者胃黏膜左氧氟沙星浓度能够提高Hp根除率，但是延长治疗时间并不能显著增加胃黏膜左氧氟沙星浓度。因此如何能够有效增加胃黏膜左氧氟沙星浓度，从而提高Hp的根除率，还需要在今后的工作中进行探索。患者年龄、性别、吸烟史、饮酒史等对患者Hp根除率没有显著差异。endprint

综上所述，左氧氟沙星方案初治慢性胃炎并Hp阳性患者7 d疗程方案与10 d疗程方案的Hp根除率相似，并且延长治疗时间，并不能显著增加患者胃黏膜左氧氟沙星浓度，而患者胃黏膜左氧氟沙星浓度与Hp的根除率密切相关。

[参考文献]

[1] 李英荃. 幽门螺杆菌、环氧化酶-2及微量元素与胃黏膜疾病的相关性研究[J]. 海南医学院学报，2014，20（7）： 908-912.

[2] 祝迎锋，李莉，于东红，等. 胃癌组织中HMGB1表达与幽门螺杆菌L型感染的相关性研究[J]. 诊断病理学杂志，2014，21（5）： 304-307.

[3] 丛云燕，黄雪平，陈美竹，等. 艾普拉唑联合铋剂10天四联方案治疗HP 感染慢性胃炎疗效观察[J]. 山东医药，2014，54（14）： 45-47.

[4] 陈月明. 幽门螺杆菌（Hp）阳性消化性溃疡行新序贯治疗的临床分析[J]. 现代诊断与治疗，2013，24（17）： 4031.

[5] 杨艳青，张丽萍，薛振伟，等. 幽门螺杆菌感染在喉癌及癌前病变中与COX-2表达的相关研究[J]. 世界最新医学信息文摘（电子版），2014，14（12）： 119-121.

[6] 潘伟琦，胡荣，芦燕玲. 幽门螺杆菌现症及既往感染与心脑血管疾病的关系[J]. 中国医药，2014，9（6）：805-807.

[7] 刘展，张渝，阳佳，等. 铋剂四联疗法根治幽门螺杆菌的临床观察[J]. 国际消化病杂志，2014，34（2）：149-150.

[8] 王红英. 标准三联疗法治疗幽门螺杆菌胃炎临床研究[J].现代诊断与治疗，2013，24（17）：3988-3989.

[9] 孔聪聪，刘改芳. 幽门螺杆菌对抗生素耐药的分子机制研究进展[J]. 临床荟萃，2014，29（4）：478-480，F0003.

[10] 李云振，胡伟鹏，高宏志，等. 幽门螺杆菌抗生素耐药机制研究进展[J]. 微生物学通报，2014，41（5）：983-989.

[11] 付曲波. 埃索美拉唑、左氧氟沙星与奥硝唑三联方案治疗HP阳性慢性胃炎的临床效果分析[J]. 中国实用医药，2013，8（36）：194-195.

[12] 刘玉山，胡俊杰. 雷贝拉唑联合左氧氟沙星三联疗法治疗幽门螺杆菌疗效观察[J]. 吉林医学，2013，34（12）：2273.

（收稿日期：2014-08-26）endprint