硬膜外阻滞对老年腹腔镜胃癌根治术患者围术期Th1/Th2平衡的影响

江华勇 陈忠华 蒋宗明 郑羡河

硬膜外阻滞对老年腹腔镜胃癌根治术患者围术期Th1/Th2平衡的影响

江华勇 陈忠华 蒋宗明 郑羡河

目的 研究硬膜外阻滞对腹腔镜胃癌根治术老年患者围术期Th1/Th2平衡的影响。方法 对60例择期行腹腔镜胃癌根治术老年患者采用随机数字表法分为硬膜外阻滞组（Ⅰ组）和对照组（Ⅱ组），每组30例。麻醉诱导前行T8～9间隙行硬膜外穿刺置管。Ⅰ组切皮前约30min时硬膜外腔注射0.25%罗哌卡因+0.04mg/ml布托啡诺混合液10ml。Ⅱ组给予等量0.9%氯化钠溶液。两组患者均在术毕硬膜外腔注射0.25%罗哌卡因+0.04mg/ml布托啡诺混合液10ml后接PCEA泵。于硬膜外穿刺前（T0）、术前（T1）、术毕（T2）、术后24h（T3）和72 h（T4）抽取外周血，采用放射免疫法检测血浆皮质醇（Cor)水平，采用ELISA法测定血浆干扰素（IFN）-γ、IL-4水平。结果 与T0时比较，Ⅱ组T2、T3时Cor水平升高，Ⅰ组仅在T2时升高（P＜0.05）。与Ⅱ组比较，Ⅰ组T2、T3时Cor水平明显降低(P＜0.05)。与T0比较，两组T2、T3、T4时IFN-γ水平明显上升(P＜0.05)。Ⅰ组T2、T3时IFN-γ水平明显高于Ⅱ组(P＜0.05)。Ⅰ组T3时IL-4水平低于T0(P＜0.05)。与Ⅱ组比较，Ⅰ组T4时IL-4水平明显降低(P＜0.05)。与T0时比较，两组T2、T3、T4时IFN-γ/IL-4均升高（P＜0.05）；Ⅰ组T3时IFN-γ/IL-4明显高于Ⅱ组(P＜0.05)。结论 硬膜外阻滞能减轻腹腔镜胃癌根治术老年患者手术后Th1/Th2平衡的漂移程度，改善机体手术创伤后免疫受抑状态。

硬膜外麻醉 全身 干扰素-γ 白细胞介素-4 老年患者

肿瘤患者术后免疫系统功能受到抑制，除与术前自身免疫功能低下有关外，还受到手术创伤引起的强烈应激反应的影响。手术创伤后T淋巴细胞激活，T辅助淋巴细胞（Th）细胞功能状态发生改变（特别是Th1和Th2），机体细胞免疫功能受到抑制[1]。干扰素-γ（IFN-γ）和IL-4分别是Th1和Th2效应细胞具有代表性的细胞因子，IFN-γ/IL-4比值变化间接反应Th1/Th2应答模式的漂移[2-3]。笔者通过测定硬膜外阻滞对全麻下腹腔镜胃癌根治术老年患者围术期血浆皮质醇（Cor）、IFN-γ、IL-4水平的变化，评价其对肿瘤患者术后Th1/Th2平衡的影响，为临床麻醉提供参考，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 本研究已获本院伦理委员会批准，并与患者及家属签署知情同意书。选取本院2012年8月至2013年7月择期行胃癌根治术患者60例，年龄65～75岁，平均（70.8±5.1）岁；ASAⅠ或Ⅱ级。按随机数字表法分为硬膜外阻滞组（Ⅰ组）和对照组（Ⅱ组），每组30例。两组患者性别、年龄、身高、体重、BMI、手术时间及出血量比较差异均无统计学意义(均P＞0.05)，详见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法 两组患者术前禁食10h以上，禁饮4h，无术前用药。患者入手术室后开放上肢静脉，16G穿刺输液，给予乳酸钠林格液500ml静脉滴注（20～25min滴完），于T8～9间隙行硬膜外穿刺并置管，左桡动脉穿刺置管监测有创血压，连接脑电双频指数（BIS）监测仪（美国Aspect Medical Systems公司）监测BIS。麻醉诱导：依次静脉注射咪达唑仑0.03 mg/kg、芬太尼3.0～4.0μg/kg、丙泊酚1.0～1.5mg/kg、罗库溴铵0.9 mg/kg；气管插管后行机械通气，调节潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率12～14次/ min，吸呼比1∶2，维持呼气末二氧化碳分压（PETCO2）于35～40mmHg，调整氧流量2L/min，BIS值维持于40～60。麻醉维持：静脉输注瑞芬太尼0.15～0.25μg/（kg·min）及靶控输注丙泊酚（血浆靶浓度2.5～3.0μg/ml），间断追加罗库溴铵维持肌松。Ⅰ组切皮前30min时硬膜外腔注射0.25%罗哌卡因(瑞典AstraZeneca AB公司)+0.04mg/ml布托啡诺（江苏恒瑞医药公司）混合液10ml。Ⅱ组切皮前30min时硬膜外腔注射等量0.9%氯化钠溶液。两组患者均在手术结束前硬膜外腔注射上述混合液10ml后接PCEA泵(珠海福尼亚医疗设备有限公司)，行自控硬膜外镇痛（PCEA）：药物为罗哌卡因200mg+4mg布托啡诺，用0.9%氯化钠溶液稀释为100ml，输注速率2ml/h，剂量0.5ml，锁定时间15min。术后镇痛效果不佳时硬膜外给予0.25%罗哌卡因+0.04mg/ml布托啡诺混合液4～7ml，维持视觉模拟评分（VAS）≤3分。

1.3 监测指标 采用左侧桡动脉穿刺有创测压，维持患者术中血流动力学稳定。分别于麻醉前（T0）、术前（T1）、术毕（T2）、术后24h（T3）、72 h（T4）5个时点抽取外周静脉血3ml，离心法分离血浆保存于-70℃冰箱待测。采用ELISA法测定血浆IL-4和IFN-γ水平（试剂盒购自杭州联科生物有限公司）；采用放射免疫法检测血浆Cor水平（试剂盒购自北京华英生物科技研究所）。术后1、4、24、48h随访患者，记录VAS评分。

1.4 统计学处理 采用SPSS 17.0统计软件。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内不同时间点的比较采用配对t检验。

2 结果

与T0时比较，Ⅱ组T2、T3时Cor水平升高，Ⅰ组仅在T2时明显升高；与Ⅱ组比较，Ⅰ组T2、T3时Cor水平明显降低。与T0时比较，两组T2、T3、T4时IFN-γ水平明显上升；Ⅰ组T2、T3时IFN-γ水平明显高于Ⅱ组。Ⅰ组T3时IL-4水平明显低于T0；与Ⅱ组比较，Ⅰ组T4时IL-4水平明显降低。与T0时比较，两组T2、T3、T4时IFN-γ/IL-4均明显升高；Ⅰ组T3时IFN-γ/IL-4明显高于Ⅱ组。两组患者术后镇痛效果均较满意，各时点VAS分值差异均无统计学意义（均P＞0.05），详见表2、3。

3 讨论

肿瘤患者术前常存在不同程度的免疫功能紊乱，手术创伤、术后疼痛以及临床常用的阿片类药物均可抑制机体免疫功能[4]。肿瘤患者免疫功能低下可引起术后感染，残余肿瘤细胞生长、扩散，因此术后尽早恢复免疫功能可改善患者预后。T细胞是细胞免疫主要的效应细胞之一。由Th1细胞分泌的细胞因子如IL-2、IL-12、IFN-γ和TNF-α等在抗肿瘤免疫中发挥重要作用，Th1细胞可使机体处于良好抗肿瘤状态。Th2细胞可产生IL-4、IL-5等细胞因子，主要功能为促进体液免疫应答和B细胞的发育。恶性肿瘤患者免疫功能低下，手术创伤、麻醉及术后疼痛等因素均可使机体免疫功能，尤其是细胞免疫功能进一步降低。手术创伤后T淋巴细胞激活，Th细胞，特别是Th1和Th2细胞免疫功能状态发生转变，Th1/Th2平衡向Th2型免疫反应漂移，T细胞功能受到抑制。IFN-γ和IL-4分别是Th1和Th2效应细胞具有代表性的细胞因子，IFN-γ/IL-4比值变化间接反映Th1/Th2应答模式的漂移。

表2 两组患者各时点血浆Cor、IFN-γ、IL-4及IFN-γ/IL-4水平比较

表3 两组患者各时点VAS评分比较（分）

硬膜外阻滞旨在通过给药时机以防止外周和中枢神经的敏感化，达到减少或消除伤害性刺激引起的疼痛。硬膜外阻滞不仅能更好地抑制上腹部手术患者术后应激反应，减少血浆中Cor、CRP和促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放[5]，而且能降低全麻下腹腔镜胃癌根治术老年患者术后认知功能障碍的发生。所以，硬膜外阻滞能预防应激反应及促炎症介质的升高，而手术创伤一旦引起了应激反应[6]及促炎介质释放网络激活，级联反应形成，再使用硬膜外阻滞也不能完全抑制应激反应及促炎介质的升高，这与国外的研究基本一致[7-8]。本研究发现，使用硬膜外阻滞后，患者IFN-γ和IFN-γ/ IL-4比值升高，IL-4降低，说明患者术后Th1/Th2平衡向Th2型免疫反应的漂移程度减轻。

创伤应激后Th1/Th2平衡向Th2型免疫反应漂移程度与大量糖皮质激素的释放有关，糖皮质激素能促进Th2细胞合成IL-4，同时抑制Th1细胞功能，糖皮质激素还可刺激Th1细胞核转录抑制因子I-KB合成增加，I-KB与核因子NF-KB结合形成复合物，使NF-KB失活，从而阻止细胞炎症因子的基因转录。另外，糖皮质激素还可直接与NF-KB结合而影响炎症性细胞因子的基因转录。Wada等[9]研究显示，不同的麻醉药物和方法通过影响外科应激的程度可以减轻Th1向Th2的漂移。本研究结果也表明，硬膜外阻滞可以减轻腹腔镜胃癌根治术老年患者Cor的升高，减轻外科应激的程度。

综上所述，硬膜外阻滞可以减少腹腔镜胃癌根治术老年患者手术后机体应激激素Cor的分泌，减轻术后Th1/Th2平衡的漂移程度，改善机体手术创伤后T细胞免疫功能的受抑状态。

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[5] 王红梅,周海燕.硬膜外超前镇痛对上腹部手术病人应激反应的影响[J].中华麻醉学杂志,2009,29(9):777-779.

[6] 蒋宗明,丛昊,仲俊峰，等.硬膜外阻滞对全麻下腹腔镜胃癌根治术老年病人术后认知功能障碍的影响[J].中华麻醉学杂志,2013,33(9):1056-1058.

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Th1/Th2balance in elderly patients undergoing laparoscopic radical operation for gastric cancer under general anesthesia plus epidural block

JIANG Huayong,CHEN Zhonghua,JIANG Zongming,et al.
Department of Anesthesiology,Shaoxing People's Hospital, Shaoxing 312000,China

【 Abstract】 Objective To determine Th1/Th2balance in elderly patients undergoing laparoscopic radical operation for gastric cancer under general anesthesia plus epidural block. Methods Sixty ASA physical I or II patients aged 65-75 y scheduled for elective laparoscopic radical operation for gastric cancer under general anesthesia,were randomly divided into epidural block group(group I,n=30)and control group(group II,n=30).The epidural catheter was placed at T8-9interspace before induction of anesthesia.In group I,10 ml of mixture of 0.25%ropivacaine and 0.04mg/ml butorphanol was injected via the epidural catheter at 30 min before skin incision;the same volume of normal saline was given in group II.The mixture 10 ml 0.25%ropivacaine and 0.04mg/ml butorphanol was administered via the epidural catheter at 10 min before the end of operation followed by patient-controlled epidural analgesia in both groups.Plasma cortisol levels were detected by radioimmunoassay,interferon-γ (INF-γ)and interleukin-4(IL-4)were measured by ELISA before induction of anesthesia(T0),at the begin of operation(T1),at the end of operation(T2),at 24h(T3)and 72h(T4)after operation. Results Compared with T0,plasma cortisol levels were higher at T2and T3in groupⅡand at T3 in groupⅠ (P＜0.05).Cortisol levels at T2and T3were lower in groupⅠthan those in groupⅡ (P＜0.05).IL-4 level in group I was lower at T3than that at T0(P＜0.05).IL-4 at T4was lower in groupⅠthan that in groupⅡ (P＜0.05). INF-γ in groupⅠwas higher at T2than that at T0(P＜0.05),which was higher at T3than that of groupⅡ (P＜0.05).The ratio of IFN-γ/IL-4 in both groups was significantly higher at T2,T3and T4than that at T0,and the ratio of IFN-γ/IL-4 at T3in group I was higher than that in group II(P＜0.05). Conclusion Epidural block may alleviate immunological suppression in elderly patients undergoing gastric radical surgery under general anesthesia.

Epidural anesthesia Genera Interferon-γ Interleukin-4 Aged

2014-11-24）

（本文编辑：严玮雯）

312000 绍兴市人民医院麻醉科

陈忠华，E-mail:chenbeijing116@163.com