乳房外Paget病的病理学研究进展

张韡 曾学思 孙建方

·综述·

乳房外Paget病的病理学研究进展

张韡 曾学思 孙建方

乳房外 Paget病（extramammary Paget′s disease，EMPD）是一种表皮内腺癌，分为原发性和继发性［1］。原发性EMPD好发于50～80岁的老年人，在欧美的报道中男女性别比例为1 ∶2 ～ 1 ∶7）［2-3］；然而在亚洲人群中男性患者所占比例高于女性［4-7］。原发性EMPD发病部位常见于大汗腺丰富的区域［1，8］，包括外阴和肛周部位，少见部位包括腹部、大腿、外耳道等［9-10］。继发性EMPD多来源于消化道或泌尿生殖道肿瘤［11］，诊断后患者往往需要进行系统检查。本文综述EMPD的病理学研究进展，提高对本病的认识。

一、细胞起源

EMPD的细胞起源存在争论。通过免疫组化研究发现，Paget细胞呈表皮-腺体标记阳性，且由于此病好发于大汗腺丰富的皮肤区域，因此以往认为此病来源于大汗腺细胞［8，12］。但有许多报道在大汗腺很少的区域发生了此病，因此其起源不明。也有学者认为，此病起源于表皮内的多潜能角质形成干细胞，受到各种因素激发而分化［12］；还有许多学者认为其起源为Toker细胞［13］，因为两者在组织学和免疫组化方面有许多类似的表现，且EMPD倾向于延乳线分布，大多数分布于腋下和腹股沟，这也是Toker细胞的常见部位，作者认为EMPD是一种异质性疾病，其本质是一组表皮内腺癌。疾病最早的定义是通过朴素的病理学观察注释的，其细胞起源可能包括多种腺分化的细胞；且在继发性EMPD中，来自泌尿生殖系统及消化系统的腺癌组织均可转移到表皮及皮肤附属器，说明表皮的Paget细胞可能是一组可被激发、具有腺分化能力的细胞。

二、组织病理学特征

EMPD的组织病理学表现［8］中常常伴有棘层肥厚，其肿瘤细胞为数量不等的Paget细胞。通常散在分布于表皮中下部，单个或成簇，并向全层播散，偶见腺样分化，部分EMPD中可见角化不良细胞。特殊染色：耐淀粉酶PAS染色阳性，阿新蓝染色阳性，黏液卡红染色阳性。原发性EMPD通常在表皮内扩散，但也可以沿着毛囊或汗腺管向下扩散，最后突破真表皮交界面和皮肤附属器基底膜而向真皮浸润生长，甚至发生淋巴结转移，发展为侵袭性EMPD。

根据形态的不同，Paget细胞可分 3 型［12］：①大细胞型（经典型）：细胞大，核大呈空泡状，核仁明显，偶见有丝分裂相，胞质丰富而淡染，含大量蓝色细微颗粒；②印戒样细胞型：胞质淡染或苍白色，可见大的黏液颗粒，使核偏于一侧呈印戒样模式，其可能与疾病的侵袭性相关［14］；③小细胞型［15］：细胞小，核小圆、深染，稍异形，核仁不清，胞质嗜伊红或淡染。另外，还可以看到3种不同类型Paget细胞相互间移行与混合。

EMPD在表皮内分布的经典模式为：Paget细胞在表皮中下部成巢或散在分布，与周边表皮棘细胞分界清。然而，许多病理学家注意到，除了经典分布模式以外，EMPD还存在其他的分布模式，并将其与疾病的分级、预后相联系。兰海梅等［16］发现，Paget细胞在表皮内出现腺体样结构与EMPD的侵袭性相关。罗燕等［15］回顾100例阴囊区域EMPD，总结其分布模式为：①稀疏分布模式：仅见3～5个分散的Paget细胞，核有异形，但常呈固缩状态；②旺炽分布模式：Paget细胞数目众多，呈索巢占居表皮全层，类似Bowen样全层细胞异形；③经典模式。Shiomi等［17］根据Paget细胞的播散及分布规律，进一步将EMPD的表皮内Paget细胞分布模式进行了总结，提出除了经典模式以外，还有6种模式，即：①腺泡样模式：表皮内腺泡形成，Paget细胞呈极性排列，中央形成腺腔；②棘层松解样模式：Paget细胞间或Paget细胞与角质形成细胞间粘附性消失，形成棘层松解样的裂隙；③上部巢状模式：表皮颗粒层上部出现≥3个Paget细胞聚集成巢；④高巢团模式：Paget细胞巢团从表皮下部延伸到上部；⑤芽蕾状模式：Paget细胞巢团呈芽蕾状凸向真皮，并可与真皮间形成裂隙；⑥板状模式：Paget细胞在表皮内广泛播散，但不影响角质形成细胞。发现上部巢状模式与疾病的侵袭性显著相关，且在这6种模式中，如果同时出现3种或以上模式时，也提示与疾病的侵袭性显著相关。对这些模式的预后意义有待进一步观察。

三、免疫组化特征

EMPD的免疫组化检查中首先需要鉴别许多在常规HE切片下呈现出类似细胞及分布模式的疾病，包括某些炎症性疾病及肿瘤。然而以上疾病除与EMPD存在类似之处外，均具有一定其他组织学和临床特点，比如在某些炎症性疾病中往往存在显著的海绵水肿且成片分布，另外这些疾病细胞分化的方向不同，分别使用 S100、角蛋白（CK）5/6、CD1a、白细胞共同抗原抗体（LCA）、雄激素受体抗体（AR）及CK20等抗体可助鉴别恶性黑素瘤、Bowen病、朗格汉斯组织细胞增生症、蕈样肉芽肿、皮脂腺癌及 Merkel细胞癌［12，18］。

鉴于EMPD可能和内脏器官的潜在腺癌有关，因此免疫组化检查中需要鉴别原发性与继发性EMPD［19］。同时，由于在原发性EMPD中，Paget细胞可以向真皮内浸润生长，并发生转移，有许多学者还对原位及侵袭性EMPD的鉴别标记进行了研究［19］。

作者单位：210042南京，中国医学科学院北京协和医学院皮肤病研究所病理科

目前最常使用的原发性及继发性EMPD鉴别组套是：CK7、CK20、癌胚抗原（CEA）和巨囊性病的液状蛋白15（GCDFP-15，BRST-2）［12］。其中，CK7 在 EMPD 中具有良好的敏感性，在不同的研究中86%～100%的EMPD病例呈阳性表达；而CK20在EMPD中阳性表达通常提示继发性EMPD，且具有一定特异性，有助于原发性与继发性EMPD的鉴别；EMPD通常表达CEA标记，而在乳房Paget病中常为阴性，CEA阴性通常提示更有可能具有潜在内脏肿瘤;GCDFP-15为大汗腺上皮特异性标记物，其在EMPD中的表达率不高，但表达为阳性时常提示具有大汗腺表型的原位EMPD，且伴随潜在内脏恶性肿瘤的可能性较小。研究还发现，外阴病变中CK20阳性/GCDFP-15阴性时EMPD继发于消化道腺癌的可能性更高，而CK20阴性/GCDFP-15阳性时则可能性更低。

尾型同源盒转录因子2抗体（CDX2）在鉴别继发性EMPD的来源中有较好的特异性。研究发现，CDX2在消化道来源的肿瘤中通常呈阳性表达，而在生殖泌尿道来源的肿瘤中通常呈阴性表达［19-20］。研究还发现，30%～50%的原发性及继发性病例中均出现HER-2蛋白过表达［21］，且可能与疾病的进展及复发有关。此标记在继发于消化道腺癌的EMPD中通常表达阴性，而在乳房Paget病中通常表达阳性［19］。

由于Paget细胞内通常含有黏液，因而有学者希望通过研究黏液核心蛋白帮助诊断和预后［12］。研究发现，EMPD中通常表达MUC1，其表达缺失可能与疾病的侵袭性相关；MUC5A2在外阴部的EMPD中表达更为常见，其表达丢失可能与疾病的侵袭性相关，MUC2与潜在的直肠腺癌相关。

研究发现，EMPD病变处存在各种激素及其受体的表达异常：雌激素及孕激素受体的表达通常缺损，而超过50%的病例中雄激素受体表达阳性［22］。Shi等［23］研究了 EMPD 患者体内前列腺特异性抗体的水平与疾病的关系，48例EMPD男性患者中33%伴有前列腺特异性抗体水平高于4 ng/ml，而健康对照人群中此比例仅为6.7%；同时10.4%的EMPD患者发生了前列腺癌，此比例在侵袭性EMPD中更高。男性EMPD皮损中前列腺特异性抗体及AR都有异常高表达，提示其可能受到雄激素调控。推测男性EPD的Paget细胞可能来源于前列腺导管上皮细胞［23］。

肿瘤增殖标记物方面［12］，Ki-67及细胞周期蛋白D1联合高比例表达阳性可能与皮损的侵袭性高度相关，但Ki-67单独的阳性表达不存在预后意义；P53阳性表达提示侵袭性EMPD，且可能为继发性EMPD。

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10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2015.12.023

中国医学科学院北京协和医学院协和青年科研基金和中央高校基本科研业务费专项资金（3332013057）

曾学思，Email：xsizeng@163.com

2015-04-13）

（本文编辑：颜艳）