新型危险因素对2型糖尿病动脉粥样硬化的影响

徐清华刘怀珍宋丽丽

1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031

新型危险因素对2型糖尿病动脉粥样硬化的影响

徐清华1刘怀珍2宋丽丽2

1.安徽中医药大学，安徽 合肥 230038；2.安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031

2型糖尿是一组以高血糖为特征的糖、脂代谢紊乱性疾病，动脉粥样硬化是2型糖尿病的常见合并症。动脉粥样硬化传统危险因素包括高血糖、高血压、高血脂、胰岛素抵抗等，近年来随着临床研究的深入，多种新型的危险因素不断被发现，探讨2型糖尿病合并动脉粥样硬化的发病机制并给予早期干预治疗，对阻止或延缓动脉粥样硬化的发生、发展，减少心、脑血管并发症的发生具有重要意义。本文通过对新型危险因素相关文献的整理，为临床防治、延缓2型糖尿病患者动脉粥样硬化进展提供参考。

2型糖尿病；动脉粥样硬化；新型危险因素；研究进展

2型糖尿病（Type 2 diabetes，T2DM）是一组以高血糖为特征的糖、脂代谢紊乱性疾病，糖尿病大血管病变是糖尿病患者主要的致死和致残因素［1］。相关文献［2］报道显示，糖尿病患者动脉粥样硬化为非糖尿病患者的11倍，平均年龄比后者提前10倍，80%糖尿病患者死于大血管并发症。2型糖尿病大血管病变主要包括主动脉、冠状动脉、脑基底动脉、肾动脉及周围动脉等动脉粥样硬化，基本病理改变是中等及以上动脉的粥样硬化（atherosclerosis，AS）的形成。AS是一种慢性病理改变过程，其发病机制十分复杂，涉及血脂异常、胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、血管内皮损伤、血管重构、氧化应激及中枢神经系统对能量代谢平衡的调节等多个方面，主要表现为各种危险因素导致的内膜的粥样化和纤维化，并同时伴有动脉中层的变性及钙化。AS对人体的影响是广泛的，其中以心脑血管动脉危险性最大，后果最为严重。2型糖尿病和动脉粥样硬化既有共同的发病基础，同时2型糖尿病也是动脉粥样硬化发生的危险因素之一。因此，探讨2型糖尿病合并动脉粥样硬化的发病机制并给予早期干预治疗，对阻止或延缓动脉粥样硬化的发生、发展，减少心脑血管并发症的发生具有重要意义。

高血糖、胰岛素抵抗、高血压、低密度脂蛋白等作为AS发生的危险因素已被临床研究所证实，但随着研究的深入，传统的危险因素已不能满足临床需求，多种新型危险因素在临床工作中不断被发现与应用。本文对以下几种危险因素进行综述。

1 高同型半胱氨酸血症

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是蛋氨酸的代谢中间产物，当与Hcy代谢有关的N5N10-亚甲基四氢叶酸还原酶和胱硫醚-β-合成酶的基因突变，酶活性下降，也可引起高同型半胱氨酸血症。国内学者［3］通过比较218例糖尿病及糖尿病伴脑梗死患者Hcy水平，发现糖尿病伴脑梗死组和单纯糖尿病组的Hcy、hs-CRP和IMT的水平较正常对照组明显升高，且糖尿病伴脑梗死组较单纯糖尿病组升高水平更为明显。覃玉忠等［4］研究发现冠心病 （coronary heart disease，CHD）患者血清中同型半胱氨酸水平随着病情逐渐加重而升高，同型半胱氨酸可反映CHD患者冠状动脉病变程度。高Hcy血症导致血管损害的效应是多方面的，主要包括以下三个途径：①Hcy自身具有氧化作用，产生的氧化自由基引起内皮细胞损伤，使内皮通透性增高，不再具有防止脂蛋白及其氧化产物进入内膜下的作用，Hcy促进脂蛋白在内膜下沉积，诱导脂纹的形成；②可以与内皮来源的NO反应生成S-亚硝基，诱导NO的失活，降低NO的生物利用度，使内皮细胞对表面氧化的抵抗力减弱而受到损伤［5］；③高Hcy水平直接诱导血管平滑肌增殖，以信号传导的方式干扰平滑肌细胞的功能，同时Hcy活化形式促进血栓调节因子的表达，从而促进血小板性粘附、聚集和血栓形成，与apoB形成致密复合物，被巨噬细胞吞噬后引起血管壁脂肪堆积，促进动脉粥样硬化。

2 脂联素

脂联素（adiponectin，APN）是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，是胰岛素增敏以及组织抗炎的关键调节激素［6］。陈燕铭等［7］通过观察125例T2DM患者发现，糖尿病患者血清脂联素水平明显低于对照组，随着糖尿病动脉粥样硬化病变程度加重其血清脂联素的浓度更低。APN对AS影响是多方面的：首先APN能够提高CD36的转位、脂肪酸的摄取以及胰岛素刺激的葡萄糖的转移和Akt的磷酸化［8］，改善细胞代谢；其次抑制eNOS的产量而降低NO的过度生成，减轻氧化/硝化应激对血管内皮的损伤；最后APN使环加氧酶-2（Cyclooxygenase-2，COX-2）的合成增加，从而使COX-2依赖的前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）的合成增加，达到减轻损伤的目的。

脂联素、胰岛素抵抗、血红素加氧酶-1（Heme oxygenase-1，HO-1）和高血压之间存在着密切联系。李莹等［9］研究中表明血清APN水平表达越高，血红素加氧酶-1的表达也随之升高，说明二者之间存在一定的关联。周淑娴等［10］研究证实随着血压水平的升高，血清脂联素水平逐渐降低，炎症标志物水平逐渐升高，胰岛素抵抗程度加重。其机制可能为：APN通过上调腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosinemonophosphate-activated protein kinase，AMPK）的活性来增加胰岛素的敏感性和抑制TNF-α信号传导，改善胰岛素抵抗。衔接因子蛋白（adaptor protein，APPL1）介导了脂联素的胰岛素增敏途径，而同时脂联素通过APPL1信号通路保护缺血/再灌注心肌。

3 基质金属蛋白酶

基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase，MMP）是一类锌离子依赖性蛋白水解酶，主要降解细胞外基质，与血管内皮损伤、脂质浸润、平滑肌细胞及细胞外基质增殖、血管重构、血栓形成等有关。王瑶等［11］通过观察单纯2型糖尿病组、合并大血管病变组各40例，比较其与正常人血清MMP-9水平。结果显示与正常对照组相比，单纯2型糖尿病已表现出基质金属蛋白酶9升高，说明糖尿病患者血清基质金属蛋白酶9水平增高可先于大血管病变的发生，基质金属蛋白酶9在的糖尿病大血管病变发生、发展中起一定作用。在动脉粥样硬化的过程中，细胞外基质（extracellularmatrix，ECM）重建是AS病变血管重构的一个重要环节。ECM发生降解，使成纤维细胞突破蛋白多糖和胶原构成的致密网孔以及周围组织屏障，向内膜迁移增殖，分泌大量胶原纤维，形成斑块［12］。MMP-9是降解ECM关键酶之一，通过蛋白水解酶活化对Ⅳ胶原起到降解作用，而Ⅳ胶原主要分布于基底膜中，其结构遭到破坏可促进动脉粥样硬化的发生和发展。同时，MMP-9促进巨噬细胞的侵袭，使纤维帽变薄易破裂，稳定性下降。

MMP-9和PPARγ、脂联素、Hcy等多种危险因素有着密切联系。血管平滑肌（Vascular smooth muscle cells，VSMC）增殖并向内膜下迁移，是导致AS产生的重要机制之一，MMP-9水平的升高，促进血管平滑肌发生这一变化。PPARγ激动剂能选择性抑制佛波脂诱导的血管平滑肌MMP-9的表达，干扰细胞外基质降解从而抑制血管平滑肌迁移［13］。Hcy通过激活蛋白激酶C促进相关基因的表达，使VSMC增生，其作用与MMP-9相互协同。同时Hcy可通过诱导VSMC分泌MMP-9作用，进一步促进平滑肌增生和迁移。

4 颈动脉内膜－中层厚度

颈动脉是动脉粥样硬化最常见受累的血管之一，该血管位置表浅而容易检测，可作为斑块研究的最佳部位。颈动脉是脑部血供的主要通路，颈动脉粥样硬化及斑块形成和脑卒中的发生有密切的关系［14］。颈动脉内膜-中层厚度增加是颈动脉早期硬化的标志，是心肌梗死、脑卒中发生的有效预测因子。宋秀霞等［15］观察106例T2DM患者发现：糖尿病患者合并大血管疾病危险因素增多，且随着危险因素聚集性的增加，颈动脉内膜中层厚度亦增加，斑块检出率及钙化率均增加，预示心脑血管疾病的发生率高。Alaee等［16］研究显示，颈动脉IMT＞1.2mm预测冠心病的敏感性、特异性分别为87%、43%，阴性预测值、阳性预测值分别54%、81%。通过高分辨率彩色多普勒超声，可较为准确地测定IMT，提供斑块的形态学信息，具有无创伤、快速、简便、准确度高等多种优点，结合斑块积分计算，用于早期发现和确诊2型糖尿病大血管病变方面优于传统的心电图、脑CT和下肢动脉血流图，利于临床医师对患者进行早期干预治疗［17］。

5 其他新型危险因素

动脉粥样硬化的危险因素还有很多，如T淋巴细胞通过释放INF-γ或TNF-α，活化吸附巨噬细胞使斑块体积逐渐增大；宋青青［18］研究发现中老年合并有T2DM男性血清胰岛素样生长因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）与内膜-中层厚度（Intima-media thickness，IMT）、体重指数（Body mass index，BMI）、收缩压、TG、HDL、LDL、CRP、年龄等心血管危险因素密切相关，IGF-1的降低可能预测心血管疾病的发生。吕兴旺［19］等通过临床资料回顾性研究发现检测小动脉弹性对早期发现血管病变具有重要的临床意义。张俊英等［20］通过研究发现hs-CRP与心血管危险因素呈正相关关系。

综上所述，造成AS发病机制的危险因素有很多，如何尽早发现、及时干预这些危险因素是临床科研工作的重要内容，尽早发现并正确认识心血管疾病危险因素，对于2型糖尿病患者预防心血管事件发生、延长寿命有着重要意义。随着临床研究的不断深入，各种AS新型危险不断被发现，如何有效、确切的利用现有研究结果指导临床治疗，仍需不断探索。

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