小檗碱抗肿瘤作用的研究进展

王海燕， 余海忠， 郑玉兰

（1.湖北文理学院化学工程与食品科学学院，湖北襄阳441053；2.湖北文理学院附属医院襄阳市中心医院呼吸内科，湖北襄阳441021）

小檗碱抗肿瘤作用的研究进展

王海燕1， 余海忠1， 郑玉兰2*

（1.湖北文理学院化学工程与食品科学学院，湖北襄阳441053；2.湖北文理学院附属医院襄阳市中心医院呼吸内科，湖北襄阳441021）

小檗碱是传统的治疗肠道细菌感染疾病药物，近年来越来越多研究表明，它具有抗肿瘤活性，可治疗卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌等。现将小檗碱抗肿瘤作用的研究进展综述如下。

小檗碱；肿瘤；研究进展

小檗碱（berberine，ber）又名黄连素，是从黄连、黄柏等中药中提取的季铵类化合物［1］，以往临床上主要用于清热解毒，抗菌消炎。近年来研究发现，它还具有其它方面的药理活性，其中抗癌活性已成为目前的研究热点。现将小檗碱抗肿瘤作用的研究进展综述如下。

1 卵巢癌

张春洁等［2］发现，12.5～200μmo1/L浓度下的小檗碱分别处理人卵巢癌SKOV3细胞后，能呈剂量-时间依赖性（24 h、48 h和72 h）地抑制肿瘤细胞增殖，而且还可诱导SKOV3细胞发生凋亡 （出现典型凋亡细胞超微结构的特征），其凋亡率也呈剂量依赖性。由此推测，其增殖抑制作用和诱导凋亡效应可能是通过阻滞细胞周期于G0/G1，下调bcL-2、SURVIVIN表达，上调bax表达实现的。徐光伟［3］报道，小檗碱能明显抑制人卵巢癌HEY、SKOV3细胞，具有时间-剂量依赖性。通过下调cyc1in E表达，上调p21表达，它可阻滞HEY、SKOV3细胞于G1期，并通过上调bax蛋白表达，下调bc1-2蛋白表达而诱导肿瘤细胞凋亡。同时，小檗碱还可抑制由顺铂等化疗药物引起的RAD51表达水平的升高，抑制人卵巢癌HEY细胞的同源重组修复，从而增强化疗药物的敏感性。

2 宫颈癌

研究发现［4-5］，小檗碱在体外能以时间和剂量依赖方式对人宫颈癌HeLa细胞产生细胞毒作用，并诱导其凋亡。免疫细胞化学法证实，当它作用于He1a细胞后，Caspase-3 mRNA表达上调［4］，Bc1-2蛋白表达下调，而环氧合酶-2（cyc1ooxygenase-2，COX-2）的表达无明显变化［5］。由此可知，小檗碱在体外对He1a细胞生长具有抑制作用，并可能通过上调Caspase-3 mRNA表达，下调Bc1-2蛋白表达来诱导细胞凋亡［4-5］。另外，该成分与顺铂联用也可诱导HeLa细胞凋亡，可能与线粒体caspases通路介导的细胞毒作用有关［6］。

Lin等［7］发现，不同浓度 （50、100和150μmo1/L）下的小檗碱处理人宫颈癌Ca Ski细胞24 h，以及100μmo1/L浓度的小檗碱对其处理不同时间 （6、12、24、48 h）后，均能明显抑制癌细胞增殖，分别呈现剂量-效应和时间-效应关系，其机制可能是通过提高p53和Bax/Bc1-2蛋白的比率、上调ROS和Ca2+水平、阻断线粒体膜电位以及增强caspase-3活性而诱导癌细胞凋亡。另外，Mahata等［8］报道，经过Caspase抑制剂zVAD-fmk预处理后，Caspase-3活性和细胞凋亡被显著抑制。Western b1ot也显示，小檗碱可诱导凋亡转录因子GADD153表达，它能增加ROS产生，导致GADD153增加及从内质网释放Ca2+的内质网（ER）压力上升，而Ca Ski细胞被预处理后，GADD153产生被中断，细胞凋亡被显著抑制。除此之外，小檗碱还可从宿主和病毒两方面通过抑制AP-1活性以及阻止癌蛋白E6和E7表达来影响宫颈癌的发病进程，表明它在治疗主要由人乳头状瘤病毒 （HPV）感染引起的宫颈癌上可能是一种具有前途的化合物。

3 子宫内膜癌

小檗碱可将人子宫内膜癌Ishikawa细胞阻滞于G0/G1期，抑制单独［9］或与肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAM）共培养［10］的Ishikawa细胞增殖，阻止肿瘤细胞产生白细胞介素-8（inter1eukin-8，IL-8），并能阻断NF-κB信号通路，最终抑制子宫内膜癌转移［9-10］。

4 乳腺癌

谢娟等［11］发现，10、25、50、75、100μmo1/L浓度下的小檗碱处理人乳腺癌MCF-7细胞48 h后，对其增殖均有明显抑制作用。Kim等［12］报道，10、20μmo1/L浓度下的小檗碱分别处理人乳腺癌MDA-MB-231和MCF-7细胞不同时间后，均表现出明显的细胞增殖抑制活性。赵超前等［13］用不同浓度 （5、10、20、40μmo1/L）下的小檗碱处理MDA-MB-231和MCF-7细胞24 h后，发现它们均能剂量依赖性地诱导G0/G1期细胞阻滞，可能与降低相关细胞周期调节蛋白Cyc1in B1有关。同时，40μmo1/L浓度下的小檗碱处理后，MDA-MB-231和MCF-7细胞早期凋亡分别为86.63%和66.62%，与对照组比较，有显著性差异 （P＜0.05），推测可能与降低抗凋亡蛋白Bc1-2表达水平，增加促凋亡蛋白Bax和Caspase-3表达水平有关。另外，低剂量（≤5μmo1/L）下的黄连素还可明显降低细胞迁移能力。王静［14］发现，小檗碱可诱导MCF-7细胞活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）大量生成，并伴随线粒体膜电位（mitochondria1membrane potentia1，Δψm）降低。除此之外，它还能通过抑制放疗诱导的G2/M期阻滞，下调DNA双链断裂（DNA doub1e-strand break，DSB）同源重组修复中的重要分子RAD51表达来阻碍放疗导致的DNA损伤修复，从而增加乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231［13］和MDA-MB-468细胞的放射敏感性。

5 肺癌

史海岭等［15-16］发现，6.25～100μg/mL质量浓度下的小檗碱处理人肺癌A549细胞不同时间 （24、48、72 h）后，均能显著抑制细胞增殖，并呈剂量-时间依赖关系。荧光显微镜下检测到，细胞的形态发生明显改变，出现凋亡小体，DNA琼脂糖凝胶电泳出现典型的梯状条带；RTPCR法检测到，Bax、p53 mRNA表达上调，Bc1-2 mRNA表达下调。由此表明，小檗碱能抑制A549细胞生长，通过上调Bax、p53表达，下调Bc1-2 mRNA表达来诱导细胞凋亡［16］。同时，它还能通过促进E-cadherin表达，抑制MMP2和MMP9的mRNA［15］以及Vimentin、S1ug和Snai1表达［17］，降低尿激酶纤溶酶原激活剂和基质金属蛋白酶-2水平［18］，从而抑制A549细胞的迁移和侵袭。Xi等［19］报道，小檗碱可通过抑制N-乙酰转移酶活性而起到抗肿瘤细胞A549的作用。

骆叶［20］发现，小檗碱可使人高转移肺癌PG细胞中的G0/G1期细胞增多，而S期和G2/M期细胞减少，与对照组比较，有显著性差异 （P＜0.01）。另外，它对Cyc1in D1相关信号通路AP-1和Wnt的活性也有抑制作用，但对NF-κB通路活性影响不明显。小檗碱能降低细胞内与Cyc1in D1转录密切相关的AP-1转录因子组分c-Jun水平，并阻断Cyc1in D1基因启动子区与AP-1转录因子结合，从而抑制Cyc1in D1基因转录水平，降低Cyc1in D1表达，这可能是小檗碱-阻滞肿瘤细胞周期的机制之一。除此之外，小檗碱调节细胞内活性氧自由基的产生也对细胞周期进程有影响［21］，还可通过促进PG细胞表达CD44s分子来抑制肿瘤细胞的转移［22］。

6 舌癌

Ho等［23］报道，小檗碱可通过FAK，IKK和NF-kappaB途径下调人舌癌SCC-4细胞u-PA 2和MMP-9的表达，从而抑制SCC-4细胞的侵袭。

7 食管癌

Liu等［24］发现，小檗碱能明显下调食管鳞状细胞癌（Esophagea1 squamous ce11 carcinomas，ESCC）细胞RAD51（同源重组修复主要蛋白），而对人非恶性细胞 RAD51无影响。

8 肝癌

研究表明，小檗碱能抑制人肝癌SMMC-7721细胞增殖，促进细胞凋亡［25］和抑制细胞克隆形成［26］，但对其增殖周期没有影响［25］。另外，它还能通过增加人肝癌HepG2细胞CDC2、Caspase-3蛋白表达，降低CDK4、Cyc1inB1蛋白表达，使其阻滞于S、G2/M期［27］，并激活AMPK信号通路［28］，从而诱导HepG2细胞凋亡。

吴刚等［29］报道，流式细胞仪下检测到，5∶50μmo1/L浓度下的小檗碱处理人肝癌细胞株Hep-3B后，均存在G2/ M阻滞，并在G1峰前有明显的凋亡峰；荧光显微镜下检测到，细胞形态均发生凋亡特征性的改变。另外，在相同时间内，药物处理组的Caspase-3 mRNA和蛋白表达与空白对照组比较，均有显著性差异 （P＜0.01）。由此可知，小檗碱能通过诱导激活Caspase-3蛋白来实现对肝癌细胞的凋亡诱导作用。

Wang等［30］发现，小檗碱还可通过上调microRNA-23a（miR-23a）通路中的p53表达水平，从而发挥抑制HepG2和Hep3B细胞增殖的作用。

9 结肠癌

实验发现，小檗碱可通过抑制COX-2在mRNA［31］和蛋白质水平上表达来抑制其活性，进而抑制前列腺素E2（prostag1andin E2，PGE2）的生成［32］，可能是其抑制结肠癌HT-29细胞生长和增殖的作用机制［33-34］。另外，它还能抑制JAK2/STAT3信号传导通路［35］和细胞延迟整流钾通道［IK（V）］［36］，并降低端粒酶活性［37］，从而抑制HT-29细胞增殖，促进其凋亡［35］。Park等［38］报道，小檗碱可通过活化AMPK信号通路，下调整合素beta1蛋白水平及其下游信号，从而抑制人结肠癌SW480和HCT116细胞的转移。Wu等［39］发现，它还能通过Wnt/beta-catenin信号失活来抑制结肠癌细胞增殖。

10 直肠癌

朱雄文等［40］以不同浓度 （0.1、0.3、3、30μmo1/L）的小檗碱联合不同质量浓度 （50、100、250、400μg/mL）的5-氟胞嘧啶（5-FC）作用于直肠癌HR-8348细胞48 h后发现，随小檗碱浓度的升高，其抑制作用也随之增强。马学强等［41］将腺病毒介导的胞嘧啶脱氨酶自杀基因 （Ad-CD）转染HR-8348细胞后观察到，小檗碱联合Ad-CD基因作用于HR-8348-CD细胞时，能增强对直肠癌细胞的杀伤作用。

11 肾癌

相芳等［42］发现，10和20μmo1/L浓度下的小檗碱均能显著抑制人肾腺癌ACHN细胞增殖，并明显下调肾腺癌细胞c-Fos表达量，但未见明显的剪切后的Caspase-3。由此可知，它通过下调c-Fos的表达来抑制ACHN细胞的增殖，并且未诱导其凋亡。

12 膀胱癌

颜克强［43］将不同质量浓度 （0、1、5、10、25、50、75和100μg/mL）下的小檗碱处理24、48和72 h后发现，它们均能抑制人膀胱癌BIU-87及T24细胞的增殖，并呈剂量-时间依赖性。同时发现，它可通过抑制原癌基因H-Ras和c-fos mRNA及蛋白表达，诱导G1细胞周期阻滞和Caspase-3及Caspase-9通路凋亡，从而使BIU-87和T24细胞增殖受到抑制。另外，小檗碱还能通过抑制膀胱癌细胞中乙酰肝素酶表达，抑制T24细胞迁移和侵袭，从而减少肿瘤细胞的转移与复发。

13 前列腺癌

研究表明，小檗碱可抑制人前列腺癌PC3细胞增殖，使细胞周期停滞于G2/M期［44］，吖啶橙染色呈黄染，PSA及Bc1-xL蛋白表达明显下调。由此可知，它可诱导PC3细胞凋亡，其作用机制可能与 Bc1家族信号通路有关［45］。Choi等［46］报道，浓度低于50μmo1/L下的小檗碱在作用48 h内，能以剂量-时间依赖性的方式抑制前列腺癌细胞，而对人正常前列腺上皮PWR-1E细胞没有抑制作用。他们在比较p53表达的LNCaP细胞和p53缺失的PC-3细胞后发现，前者对小檗碱更敏感，在LNCaP细胞中G0/G1时相的阻滞程度、细胞凋亡程度及其凋亡蛋白bax和Caspase-3表达水平明显高于在PC-3细胞中，而经p53 siRNA处理的LNCaP细胞则明显抑制了小檗碱诱导的死亡和凋亡相关蛋白表达。体内移植瘤实验结果表明，小檗碱能随细胞凋亡和凋亡相关蛋白表达增加而使肿瘤质量和体积减小，抑制效果也在LNCaP细胞移植鼠中更明显，表明它抑制前列腺癌细胞可能依赖于p53。Li等［47］发现，小檗碱还可通过抑制AR信号通路发挥抗前列腺癌作用。

14 淋巴瘤

Letasiova等［48］报道，小檗碱对人淋巴瘤U937细胞有细胞毒效应，其IC100小于100μg/mL，IC50小于4μg/mL。Goto等［49］发现，它还能诱导U937细胞凋亡，并通过抑制NF-kappaB信号通路而发挥抗原发性渗出性淋巴瘤（Primary effusion 1ymphoma，PEL）作用。

15 黑色素瘤

Letasiova等［48］发现，小檗碱在体外能抑制小鼠黑色素瘤细胞B16增殖，抑制效应强于U937细胞，IC100小于1 μg/m L，IC50小于4μg/m L。同时，它对B16细胞周期没有影响，但可导致B16细胞质膜破坏而发生细胞溶解或坏死现象。Singh等［50］报道，小檗碱可通过下调环氧合酶-2（cyc1ooxygenase-2）、前列腺素E2（prostag1andin E2）及其受体的表达来抑制人黑色素瘤A375和Hs294细胞的迁移。

16 讨论

由于传统抗肿瘤西药的不良反应比较大，因此从天然植物中筛选低毒、有效的相关药物已成为当前癌症研究的热点，而来源于植物的小檗碱具有价格低廉、安全性高、效果显著等特点。多项研究发现，它可抑制卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌等多种肿瘤细胞的生长和繁殖，其作用机制主要与干扰细胞周期、诱导细胞凋亡、影响COX-2表达活性和NF-κB信号通路、抑制PGE2生成和IL-8表达、降低端粒酶活性、下调bc1-2、上调bax表达等方面有关。尽管目前对小檗碱抗肿瘤作用的确切机制及具体通路尚未完全阐明，但它在抗肿瘤活性方面具有非常广阔的前景。

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R287

A

1001-1528（2015）08-1791-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.08.034

2014-08-23

湖北省教育厅科学技术研究计划优秀中青年人才项目 （Q20092504）

王海燕 （1971—），女，博士，副教授，从事植物抗癌有效成分作用机理研究。Te1：（0710）3592609，E-mai1：whya1ice126 @126.com

*通信作者：郑玉兰（1970—），女，副主任医师，从事肺癌的诊断与治疗。Te1：13995765768，E-mai1：xficuzy1@sina.com