朗格汉斯细胞组织细胞增生症诊疗进展

袁聪聪　陈渟桑　高　景　邢丽华

朗格汉斯细胞组织细胞增生症诊疗进展

袁聪聪陈渟桑高景邢丽华

【摘要】朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种有朗格汉斯细胞克隆增殖和移行引起的罕见疾病。LCH在世界许多国家均有报道，各年龄段均有可能患病。病因尚不明确，是由反应性紊乱还是肿瘤性紊乱引起尚未可知。诊断的金标准是损伤中出现CD1a和/或Langerin （或BG）阳性。常采用支持疗法、化疗、干细胞移植和器官移植等手段，但目前还没有系统性的治疗方案。

【关键词】朗格汉斯细胞组织细胞增生症；朗格汉斯细胞；治疗

Langerhans Cell Histiocytosis （LCH） is a rare disease caused by the proliferation and infiltration of Langerhans cells． LCH was reported in many countries in all age group all over the world． The etiology research of LCH is unclear，whether it is a reactive rather than a neoplastic disorder remains unanswered． The current gold standard for the diagnosis of LCH is the positivity of CD1a and/or Langerin （or BG） in the lesions． The supportive treatment，chemotherapy，stem cell transplant and organ transplant are the main approaches target LCH，and systemic treatment still undefined．

【Key words】 Langerhans cell histiocytosis，Langerhans cell，Treatment

朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）是一种罕见的以组织器官的病理性朗格汉斯细胞增殖和侵润为特征，呈现出累及多种器官包括骨骼、下丘脑、皮肤、肝脏、肺脏和淋巴结的疾病［1］。其发病原因不明，多发于儿童中，成年人中发病率约为儿童发病率的1/10［2］。LCH分为单系统和多系统，前者可以进一步分为单病灶型（单发性骨骼、皮肤或者淋巴结）和多病灶型（多发性皮肤或淋巴结），后者多在诊断时涉及两种以上器官系统，可以细分为低危险和高危险组。临床LCH的确诊主要依靠免疫组化确定CD1a，S100和 Langerin （CD207）阳性侵润［3］。治疗需要根据累及的器官进行，常采用支持疗法、化疗、干细胞移植和器官移植等手段，但目前还没有系统性的治疗方案。现将LCH诊疗进展进行综述。

1　流行病学

LCH在世界呈发散态势，包括意大利、德国、法国、英国、美国、俄罗斯、澳大利亚和瑞士等国均有报道［2-4］。从出生到超过80岁的各年龄段和性别的人群均有可能发生LCH［5］。在儿童中，典型发病多集中在1～3岁，男女比例为1.5～2.0。在儿童中的发病率约为1～4例/百万［6-7］。在成年人中，发病率不足儿童发病率的1/10，男女比例为143：126，但年龄分布范围广，25%的患者年龄超过43岁，还有10%的患者年龄超过55岁［2］。

2　病因

LCH是一种反应性紊乱还是一种肿瘤性紊乱依然悬而未决［8］。肿瘤假说认为，除了吸烟相关的成年人出现肺LCH外，所有类型的LCH中均可发现朗格汉斯细胞克隆。当然不是所有的单克隆情况都是恶性，但是这可能是造成免疫失调的根本。另外，对双胞胎的研究发现，同卵双胞胎LCH的一致性（92%）比异卵双胞胎的一致性高（10%）［8］。因此，基因改变可能影响细胞增殖、细胞周期调控和/或细胞凋亡从而造成LCH。另一种假说认为LCH是未成熟失调中的一种反应性疾病，导致了朗格汉斯细胞和T淋巴细胞的异常反应。近年，可能造成LCH的新基因和通路已经被鉴定。骨桥蛋白、vanin-1和神经菌毛素-1，这些之前没有发现和LCH的产物活化以及招募T细胞到炎症区域相关的基因在LCH细胞中高度过表达［9］。研究结果说明，LCH损伤来自于朗格汉斯细胞的累积和淋巴细胞活化。根据这一假说，最近的一个研究没能通过多靶向分子技术证明总基因组异常，这说明LCH可能是限制性克隆刺激的结果而不是无限的肿瘤性增殖［10］。

3　诊断

1987年，组织细胞学会编写组将LCH的诊断标准定义为：经典LCH组织病理诊断需要通过电子显微镜观察到伯贝克颗粒（BG）或者免疫组织化学染色为CD1a阳性［11］。LCH的典型组织病理特征是朗格汉斯细胞表型出现组织细胞损伤，伴随不同比例的巨噬细胞、T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和多核巨细胞。当前，通过免疫组化检查介导BG形成的CD207，从而能容易地检查朗格汉斯细胞中的BG［12］。现在，LCH诊断的金标准是损伤中出现CD1a 和/或Langerin（或BG）阳性［13］。

4　治疗

由于LCH的治疗仍然存在争议，而且需要结合诊断时病情的严重程度，所以将LCH按累及的器官系统不同分为两大类：单系统LCH和多系统LCH。

单系统LCH可以进一步细分为单病灶型（单发性骨骼、皮肤或者淋巴结）和多病灶型（多发性皮肤或淋巴结）。单系统LCH患者有可能会自发缓解以及预后良好。骨骼是最常见被累及的单个器官，造成单一颅骨病变，这在儿童LCH中出现频率最高。局部疗法包括类固醇类治疗和放射性治疗。当骨病变数量有限时，向病灶内注入类固醇是一种有效且安全的治疗方法。在紧急情况下如视神经或脊髓受压时，应该限制使用低放射量治疗（6-8格雷）［11］。系统性治疗包括吲哚美辛、双膦酸盐和化疗。吲哚美辛是一种前列腺素E2抑制剂，对单病灶和多病灶LCH损伤有效［14］。双膦酸盐对于控制疼痛有效而且可能控制骨骼型LCH的病程。然而，吲哚美辛和双膦酸盐在减少活化和后遗症方面的研究还不是很清楚。组织细胞学会认为颅颌面骨损伤伴随软组织大量进入脑硬膜时，有造成尿崩症和神经退行性疾病的危险，推荐对这些损伤进行系统性化疗［11］。由于较高的再活化率被视为是造成尿崩症和其他后果的因素［15］，当患者有多病灶骨骼型LCH并伴随多系统疾病时，推荐进行化疗。单纯性皮肤型LCH一般预后良好。单个皮肤结节可以选用手术切除，但是没有必要进行毁损手术。局部类固醇可以作为一线治疗，尤其是对于红斑性病变，但是治疗后复发率高。在广泛型疾病中，用泼尼松（和长春新碱）进行温和系统化疗，也有报道成年人长时间口服依托泊苷没有副作用。当前，对于单纯性尿崩症的推荐措施是长时间的低剂量化疗，因为尿崩症患者一般有较高的生长素缺乏症和神经退行疾病发病率［16］。对于中枢神经型LCH患者的治疗需要根据中枢神经损伤的类型、颅外LCH的出现和患者当前的情况来确定。但是，由于这方面缺乏大量的前期研究，目前没有针对中枢神经系统性LCH的特异性治疗方案。

多系统LCH多累及两种或两种以上的器官或系统，进一步被细分为低危险组和高危险组。低危险患者占全部多系统LCH患者的20%，而且不累及肝脏、肺脏、脾脏或造血系统等危险器官，预后良好。相反，高危险患者至少累及一种危险器官，死亡率高［17］。临床上对多系统LCH的治疗目标主要是减少死亡率以及阻止再活化和后遗症。对应没有累及危险器官的患者，需要阻止尿崩症和其它后遗症。有研究根据患者疾病程度和有无器官功能障碍进行分类，并非随机的应用泼尼松、依托泊苷、长春新碱、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤对其进行12个月的治疗。结果显示，长期和强化治疗可能会有实质性改善［18］。1991年，组织细胞学会对多系统LCH患者进行了国际性随机化疗实验，比较了单一用长春新碱和依托泊苷的治疗效果，结果显示两者效果相当，在再活化率、毒性或者永久后果方面没有差异［19］。1996～2000年的随机试验结果显示，提高治疗密度能够提升早期应答率并降低死亡率［20］。日本研究多系统LCH患者5年内的存活率是94.4%，提示对应答性不好的患者进行早期抢救可以降低死亡率［21］。多系统LCH患者如果在两个疗程后无应答，那么就会有非常不好的结局。对复发患者并伴随多处再活化的治疗非常困难，目前没有标准救治方案。克拉屈滨是一种具有抗LCH活性的核苷类似物，尤其是对于低危险患者有持久效果，但是进一步的再活化仍有发生［22-23］。TNF-a抑制剂沙利度胺在有皮肤或口腔损伤的低危险患者中有疗效［24］。在高危险患者有很多干细胞移植成功案例，已经报道了少于50例的难治愈患者通过干细胞移植控制了病情，但是却有很高的移植死亡率［25］。对于肝病或肺病末期，器官移植是一种有效的手段并且在大多数患者中效果持久，但是也有报道移植器官的患者中有LCH复发［11-26］。

参考文献

［1］ Arico M，Egeler RM． Clinical aspects of Langerhans cell histiocytosis ［J］． Hematol Oncol Clin North Am，1998，12（2）：247-258．

［2］ Arico M，Girschikofsky M，Genereau T，etal． Langerhans cell histiocytosis in adults． Report from the International Registry of the Histiocyte Society［J］． Eur J Cancer，2003，39（16）：2341-2348．

［3］ Egeler RM，Van Halteren AG，Hogendoorn PC，etal． Langerhans cell histiocytosis：fascinating dynamics of the dendritic cellmacrophage lineage［J］． Immunol Rev，2010，234（1）：213-232．

［4］ Luo W，Li YL，Jia L，etal． Pulmonary Langerhans Cell Histiocytosis in an Adult Diagnosed with Solitary Inguinal Lymphadenopathy［J］．Intern Med， 2015，54（13）：1643-1646．

［5］ Kaltsas GA，Powles TB，Evanson J，etal． Hypothalamo-pituitary abnormalities in adult patients with langerhans cell histiocytosis：clinical，endocrinological，and radiological features and response to treatment［J］． J Clin Endocrinol Metab，2000，85（4）：1370-1376．

［6］ A multicentre retrospective survey of Langerhans＇ cell histiocytosis：348 cases observed between 1983 and 1993． The French Langerhans＇Cell Histiocytosis Study Group［J］． Arch Dis Child，1996，75（1）：17-24．

［7］ Salotti JA，Nanduri V，Pearce MS，etal． Incidence and clinical features of Langerhans cell histiocytosis in the UK and Ireland［J］．Arch Dis Child，2009，94（5）：376-380．

［8］ Abla O，Egeler RM，Weitzman S． Langerhans cell histiocytosis：Current concepts and treatments［J］． Cancer Treat Rev，2010，36 （4）：354-359．

［9］ Allen CE，Li L，Peters TL，etal． Cell-specific gene expression in Langerhans cell histiocytosis lesions reveals a distinct profile compared with epidermal Langerhans cells［J］． J Immunol，2010，184（8）：4557-4567．

［10］Jeziorski E，Senechal B，Molina TJ，etal． Herpes-virus infection in patients with Langerhans cell histiocytosis：a case-controlled seroepidemiological study，and in situ analysis［J］． PLoS One，2008，3（9）：3262．

［11］ Jaffe R． The diagnostic histopathology of Langerhans cell histiocytosis． Weitzman S，Egeler M． Histiocytic disorders of children and adults［M］． Cambridge，UK：Cambridge University Press，2005：14-39．

［12］ Valladeau J，Ravel O，Dezutter-Dambuyant C，etal． Langerin，a novel C-type lectin specific to Langerhans cells，is an endocytic receptor that induces the formation of Birbeck granules［J］．Immunity，2000，12（1）：71-81．

［13］ Beverley PC，Egeler RM，Arceci RJ，etal． The Nikolas Symposia and histiocytosis［J］． Nat Rev Cancer，2005，5（6）：488-494．

［14］ Munn SE，Olliver L，Broadbent V，etal． Use of indomethacin in Langerhans cell histiocytosis ［J］． Med Pediatr Oncol，1999，32（4）：247-249．

［15］ Grois N，Potschger U，Prosch H，etal． Risk factors for diabetesinsipidus in langerhans cell histiocytosis［J］． Pediatr Blood Cancer，2006，46（2）：228-233．

［16］ Monsereenusorn CRodriguez-Galindo C． Clinical Characteristics and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis［J］． Hematol Oncol Clin North Am，2015，29（5）：853-873．

［17］ Araujo B，Costa F，Lopes J，etal． Adult langerhans cell histiocytosis with hepatic and pulmonary involvement ［J］． Case Rep Radiol，2015：536328．

［18］Grois N，Flucher-Wolfram B，Heitger A，etal． Diabetes insipidus in Langerhans cell histiocytosis： results from the DALHX 83 study［J］． Med Pediatr Oncol，1995，24（4）：248-256．

［19］ Gadner H，Grois N，Arico M，etal． A randomized trial of treatment for multisystem Langerhans＇ cell histiocytosis［J］． J Pediatr，2001，138（5）：728-734．

［20］ Gadner H，Grois N，Potschger U，etal． Improved outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis is associated with therapy intensification［J］． Blood，2008，111（5）：2556-2562．

［21］ Morimoto A，Ikushima S，Kinugawa N，etal． Improved outcome in the treatment of pediatric multifocal Langerhans cell histiocytosis：Results from the Japan Langerhans Cell Histiocytosis Study Group-96 protocol study［J］． Cancer，2006，107（3）：613-619．

［22］ Rodriguez-Galindo C，Kelly P，Jeng M，etal． Treatment of children with Langerhans cell histiocytosis with 2-chlorodeoxyadenosine［J］． Am J Hematol，2002，69（3）：179-184．

［23］ Minami M，Shima T，Kato K，et al． Successful treatment of adult Langerhans cell histiocytosis with intensified chemotherapy［J］． Int J Hematol，2015，102（2）：244-248．

［24］ Lair G，Marie I，Cailleux N，etal． ［Langerhans histiocytosis in adults： cutaneous and mucous lesion regression after treatment with thalidomide］ ［J］． Rev Med Interne，1998，19（3）：196-198．

［25］ Caselli D，Arico M． The role of BMT in childhood histiocytoses［J］．Bone Marrow Transplant，2008，41（Suppl 2）：S8-S13．

［26］ Scanzi J，Goutte M，Teilhet C，etal． When should we consider transplantation in adult patients with sclerosing cholangitis due to multisystem Langerhans＇ cell histiocytosis？［J］． Dig Liver Dis，2015，47（2）：176-177．

The Progress of Diagnosis and Treatment of Langerhans Cell Histiocytosis

YUAN Congcong CHEN Tingsang GAO Jing XING Lihua Department of Respiratory Medicine，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

【Abstract】

【中图分类号】R733

【文献标识码】A

【文章编号】1674-9316（2015）32-0084-03

doi：10．3969/j．issn．1674-9316．2015．32．060

作者单位：450052 郑州大学第一附属医院呼吸内科

通讯作者：邢丽华，E-mail：lihuaxingricu@163．com