中医药防治慢性移植肾肾病的新思路※

张 缠王光策王锁刚陈 杰

（1河南中医学院第一临床医学院，郑州 4 5 0 0 0 0；2河南中医学院第一附属医院泌尿外科，郑州 4 5 0 0 0 0）

肾移植目前已成为终末期肾病（e n ds t a g e r e n a l d i s e a s e，E S R D）患者最有效的治疗手段。随着配型技术、外科水平及新型免疫抑制剂的不断发展，急性排斥反应(a c u t e r e j e c t i o n，A R)的发生率明显下降，近期存活率已明显提高，但远期效果却未能得以相应的改善[1]。导致移植肾丢失、并使患者重返透析和再次移植的最主要原因是慢性移植肾肾病 (c h r o n i c a l l o g r a f t n e p h r o p a t h y，C A N)的发生，最终导致移植肾功能衰竭[2-3]，而移植肾功能衰竭患者的增加，使需要肾移植患者群体更为庞大，进一步加剧了供体器官短缺的矛盾。

1 CAN的发病机制

CAN临床进展隐匿，缺乏特异性指标和早期诊断方法。既往被称为肾移植慢性排斥反应（Renal allograft chronic rejection，CR），而现在认为CAN与CR有不同之处[4]。目前认为免疫和非免疫因素共同导致了CAN的发生，但具体发病机制仍不清楚。肾间质纤维化是包括CAN在内的各种肾脏疾病发展至终末期的共有特征[5]。而移植肾间质纤维化是CAN病理改变的核心问题。肾间质纤维化的发生机制尚不完全清楚。肾间质纤维化的本质是在多种致病因子如炎症、损伤等作用下，过量的细胞外基质 （Extracellular matrix，ECM）及成纤维细胞增生在肾间质内过度沉积，是纤维增生和分解不平衡的结果，其形成是一个缓慢的动态过程。在各种致病因素作用下，肾小管上皮细胞（Tubular epithelial cell，TEC） 一方面自身发生脱落、坏死，从而造成肾小管萎缩、扩张，另一方面可以转化为成纤维细胞/肌成纤维细胞，参与肾间质纤维化过程[6]。

总之CAN是一种移植肾慢性损伤所导致的组织学上共同表现。肾间质纤维化和肾小管萎缩[7]，伴有或不伴有血管的改变[8]为其病理组织学的主要特征；进行性移植肾功能减退，伴有或不伴有高血压、蛋白尿为其临床的主要特征。它代表了移植肾功能不全的最终共同结局。移植肾穿刺活检病理结果报告提示CAN时，如何尽快提供阻止CAN进展最佳的策略和方法已成为亟待解决的课题。

2 CAN治疗的现状

预防和延缓CAN的发生、发展已成为世界性的难题。国内外研究证实，防治CAN的主要措施是早期有效地抑制移植肾间质及动脉内膜纤维化的发生。尽管免疫抑制治疗取得了巨大进步，新的免疫抑制剂通过杀灭淋巴细胞、抑制淋巴细胞增殖和活化来达到抗排斥的目的，但仍未能有效阻止抗原依赖性和非抗原依赖性等因素造成的CAN的发生，且免疫抑制剂大多价格昂贵而又对CAN缺乏疗效，并能引起骨髓抑制、肝功能损害、感染、高血压、高血脂、高血糖等严重副作用。目前尚无任何真正有效的药物治疗CAN，故临床上对于诊断CAN的患者，结合病理改变，选择有效延缓CAN进展尚无统一的标准，主要治疗措施包括：调整免疫抑制方案如转换免疫抑制剂、增减CsA用量或FK506替代CsA，同时调整强的松 (pred)和免疫抑制药物及剂量；应用血管紧张素转化酶抑制剂或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂；控制高血压；调节血脂；抗凝；限制蛋白饮食等方法[9-11]。

2.1调整免疫抑制方案 黄洪锋等[12]研究示西罗莫司替代CNI药物治疗CAN患者可以明显改善移植肾肾功能，提高移植肾长期存活，同时并不增加排斥风险。张建强等[13]研究表明他克莫司替换环孢素A联合雷公藤多甙片的治疗方案对慢性移植肾肾病有显著的疗效。郭君其等[14]研究在原CsA(或Tac)+吗替麦考酚酯 (MMF)+泼尼松 (Pred)的免疫抑制方案上加用西罗莫司 (四联方案)明显改善CAN患者移植肾功能。

2.2血管紧张素转化酶抑制剂或者血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 目前ACEI和ARB用于肾移植后蛋白尿及慢性移植肾病的治疗，均取得一定效果[15]。刘宏等[16]研究表明大剂量ARB可有效控制肾移植后蛋白尿，提高移植患者人/肾远期存活率，使用安全有效。唐斌等[17]研究表明缬沙坦具有预防CAN的作用，其主要机制可能与减少蛋白尿排泄和降低肾脏TGF-β1分泌有关。林敏娃等[18]的研究表明移植术后早期给予氯沙坦可减轻慢性移植肾肾病进展。

2.3限制蛋白质饮食 长期高蛋白饮食可通过累积效应导致肾小球持续高滤过，造成肾小球硬化，限制蛋白质饮食可减少体内代谢产物的生成，达到减轻残余肾单位压力、减少肾小球的损伤、延缓肾功能衰竭的目的。

3 中医药在慢性移植肾肾病中的应用

我国学者自1975年开始将中医药应用于肾移植领域，一些单味中药和复方在一定程度上与西医西药起到互补作用[19]，使我国的肾移植具有明显的中国特色，中医药在治疗CAN上已有理论和临床上的突破，正在逐步走向成熟。从发病机制来看，CAN是多因素的共同作用结果，延缓CAN的进展同样是多因素共济调节的复杂过程，涉及到局部微环境和整个机体的血流动力学、免疫、代谢等多因子综合影响。从这种意义上讲，有效的中药单药和复方制剂，可能通过多靶点以及整体调节的综合作用，比作用于单一靶点的西药，在延缓CAN的进展方面有着独特的优势：参与免疫抑制的治疗；整体调节血脂、血糖等代谢因素；改善移植肾局部循环，防治肾小管间质纤维化；具有防治免疫抑制剂肾毒性作用[20]。由于肾移植术后不能完全撤除免疫抑制剂等西药，因而，中西医结合应该是CAN的最佳治疗策略。

3.1雷公藤多甙 肾移植后的蛋白尿是临床常见的现象，是影响移植物远期功能的一个指标，临床上雷公藤多甙在治疗肾移植后的蛋白尿，取得了满意的效果。雷公藤多甙也被证实能有效地降低肾移植术后急性排斥发生率，减轻排斥反应的病理程度，降低CAN的发生率，保持移植肾功能长期稳定。雷公藤多甙不良反应轻，适合于长期用药[21]。

3.2川芎嗪 川芎嗪是从中药川芎中提纯出的一种生物碱，其使用剂量的安全范围大，不良反应小，通过激活血小板腺苷环化酶，使血小板内环磷腺苷 (cAMP)水平升高，降低血小板对ATP等药剂的敏感性，从而改善微循环；另一方面，川芎嗪还具有提高红细胞和血小板表面电荷密度的作用，从而降低血液粘度，改善血液流动性[22]。还有抑制纤维蛋白形成，通过钙离子阻滞作用及膜稳定调节细胞活动，发挥抗纤维化作用等[23]。

3.3百令胶囊 百令胶囊是由中国自主研制开发的100%发酵冬虫夏草菌丝体干粉制剂。张志宏等[24]研究表明加用百令胶囊治疗CAN，可减少患者尿蛋自的排出、改善移植肾功能，延缓CAN的发展进程。

3.4益肾康颗粒 我们在移植肾穿刺活检病理诊断CAN的基础上，开展了中药积雪草的复方制剂益肾康颗粒（由积雪草、白芍、川芎等组成）防治CAN的回顾性研究，总结了益肾康颗粒治疗CAN的有效性和安全性，结果发现益肾康颗粒能调节CAN患者的免疫状态[25]，改善早期CAN患者的临床症状和肾功能[26]，为进一步深入研究中药治疗CAN奠定了基础。

另外，苏木、丹参、火把花根片在免疫抑制、减少蛋白尿的研究中也取得了一定的成绩[27-29]。

4 积雪草在古代的应用及现代临床及药理研究

积雪草 (Centella asiatica L.Urban.)为《中国药典》收载的常用中药，为伞形科积雪草属植物积雪草的干燥全草，始载于《神农本草经》，列为中品，别名落得打、崩大碗、马蹄草等，为多年生匍匐草本，性甘、辛、凉，功效清热解毒，具有清热利湿、解毒消肿的功效，用于感冒、扁桃体炎、痢疾、跌打损伤、疗疮肿毒、外伤出血、皮肤病等。《神农本草经》谓主治大热恶疮痈疽，浸淫赤凛，皮肤赤，身热。可见祖国医学用积雪草外用及内服治病至少已有两千多年历史。马达加斯加民间长期以来就用积雪草作为创伤愈合促进剂治疗经久不愈的皮肤溃疡。

临床实践中应用积雪草辅助治疗慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)取得了较满意效果。现代临床及药理学研究发现，积雪草能促进正常肉芽形成，激活上皮组织使创面加速愈合，抑制成纤维细胞增殖和胶原蛋白合成，使结缔组织的基质和纤维成分的过度增生受到控制，对烧伤瘢痕及硬皮病等纤维化疾病有明显疗效，且大剂量使用未发现毒性作用[30]。最近研究证实，积雪草可抑制肾间质细胞基质和成纤维胞生成，防止粘连发生、缓解粘连形成，能明显抑制系膜细胞增殖，并对肾小细球硬化有明显抑制作用[31]。在总结前期临床和实验研究的基础上，开展了积雪草颗粒抗肾间质纤维化的一系列实验研究，结果表明[32-36]，积雪草可降低单侧输尿管结扎（UUO） 大鼠肾组织结缔组织生长因子（CTGF）、α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达，上调UUO大鼠肾间质肝细胞生长因子 (HGF)及其mRNA的表达、抑制UUO大鼠肾间质单核细胞趋化因子蛋白-1（MCP-1） 及其mRNA的表达，并可直接抑制体外培养的肾小管上皮细胞中转化生长因子（TGF-β1） 的表达，维持骨形成蛋白-7（BMP-7） 的表达，从而减轻肾小管间质的损伤，发挥抗肾间质纤维化作用，且呈明显的量效关系。可见，价格低廉的积雪草的抗肾小管间质纤维化的优势明显。

综上所述，目前对于CAN的发病机制尚未完全清楚，对其治疗尚无固定有效的药物，随着中医药逐步地应用在CAN治疗中，且取得了一定的效果，为探求新的系统性治疗CAN提供新的思路，然而，由于开展肾移植的医院大多数为西医院，目前关于中医药在CAN方面的系统研究报道仍相对较少，就积雪草在CAN的防治中尚无报道和研究，并且积雪草在临床上应用于CKD的治疗中抗肾小管间质纤维化的作用得到了一定证实，但积雪草在CAN患者中是否有类似的作用值得期待。探究积雪草在早中期CAN的防治作用具有重要的意义，因此我们将在此方面进行有意义的探索，从中药这个巨大的宝库中探寻治疗CAN的有效方法，并希望为研发新型中药免疫抑制剂及拓展中医药在器官移植中的应用提供新思路。

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