炎症因子与帕金森病幻觉的相关性

王玉华时兴华

·论 著·

炎症因子与帕金森病幻觉的相关性

王玉华*时兴华*

目的通过对帕金森病(Parkinson disease,PD)患者发生幻觉的调查，探讨幻觉的发生率及其影响因素。方法选取神经内科门诊及住院的91例PD患者和38名健康体检者为研究对象。进行简易智力检查量表(mini-mental state examination,MMSE)，综合评分量表第Ⅲ部分(unified Parkinson disease rating scale-Ⅲ,UP⁃DRS-Ⅲ)以及Hoehn-Yahr分期检查，测量白介素6(interleukin 6,IL-6)和C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)。采用帕金森精神症调查问卷(Parkinson psychosis questionnaire,PPQ)B类对PD患者进行分组，PPQ-B≥1分为幻觉组，PPQ-B=0分为无幻觉组。采用logistic回归分析方法探讨其影响因素。结果91例PD患者中有29例出现幻觉，发生率为32%。幻觉组的年龄、IL-6和CRP高于无幻觉组和正常对照组（P＜0.05)，幻觉组的病程和MMSE高于无幻觉组(P＜0.05)。经Logistic回归分析发现，年龄和病程是幻觉的独立危险因素，比值比(Odds Ratio,OR)分别为1.09(95%CI:1.04～1.32,P＜0.05)和1.43(95%CI:1.21～1.87,P＜0.05)。炎症因子IL-6每增加1倍，幻觉危险性增加51%(OR=1.51,95%CI:1.13～2.11,P＜0.05)，CRP每增加1倍，幻觉危险性增加59%(OR=1.59,95%CI: 1.07～2.66,P＜0.05)。结论控制血清IL-6和CRP水平，对于延迟或阻止PD患者发生幻觉具有重要意义。

帕金森病 幻觉 C反应蛋白 白介素6

幻觉是帕金森病(Parkinson disease,PD)精神障碍中常见的一种症状，发病率在8%～40%左右[1]。幻觉不仅大大降低了PD患者的生活质量，同时给家庭或看护人员造成重要的负担。研究表明，全身炎症反应与帕金森病的发病和发展具有相关性[2]，女性人群中白介素6(Interleukin 6, IL-6)水平每增加一倍，发生PD的风险性增加50%[3]。超敏C反应蛋白 (C-reactive protein，CRP)在早期PD患者中的含量显著高于健康对照组[4]。一项最新的研究显示，CRP是PD患者发生幻觉的危险因素之一[5]。目前，国内外关于PD患者发生幻觉危险因素的研究主要集中基础资料（年龄、病程等）和量表评分上，尚无炎症因子的研究。故本次研究初步探讨炎症因子IL-6、CRP是否与帕金森病幻觉发生有关，为帕金森病幻觉的研究提供更深入的认识和指导。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2012年9月至2013年12月在山东省德州市人民医院神经内科门诊及住院的91例原发性帕金森病患者为研究对象。纳入标准：①符合英国PD脑库制定的原发性PD诊断标准[6]；②CT显示无脑积水，脑出血或脑梗死等；③视力（裸眼或矫正后）达到0.4以上者。排除标准：①有感染性疾病的患者；②使用抗生素、类固醇激素或抗精神疾病类药物；③有精神病个人或家族史；④患有白内障、青光眼、弱视等眼科疾病；⑤有确切脑炎史或脑损伤史；⑥患有恶性肿瘤等慢性消耗性疾病；⑦伴有心、肝、肾、肺等全身性疾病等。对照组选取同期来自本院体检中心的38名体检者，排除标准同上。

1.2 研究方法

1.2.1 基本信息收集 对符合纳入标准的研究对象采用面对面调查方式收集其一般情况，包括姓名、出生日期、性别、文化程度、有无PD、诊断时间、病程、服药史等。

1.2.2 幻觉分组标 所有PD患者均采用帕金森病精神症调查问卷(Parkinson psychosis questionnaire, PPQ)的B卷(关于幻觉)进行问卷调查，PPQ-B评分计算为频率与严重程度的交叉评分，严重程度的评价（0=无；1=保留洞察力；2=无完整洞察力；3=缺乏洞察力）。频率包括每周1次，每周多次，每天1次或多次。调查内容包括视幻觉、听幻觉和触幻觉。评分范围0～9分。PPQ-B评分≥1被认为早起存在幻觉，故定义PPQ-B评分≥1为幻觉发生组，PPQ-B评分=0为无幻觉组[5,7]。

1.2.3 PD量表评价 患者认知功能采用简易智力状态检查量表 (mini-mental state examination, MMSE)评分系统。PD综合评分量表第Ⅲ部分(unified Parkinson disease rating scale- Ⅲ,UP⁃DRS-Ⅲ)评价PD患者的运动症状。并对所有PD患者进行Hoehn-Yahr分期。

1.2.4 外周血采集 由于PPQ-B评分是评价PD患者发生幻觉前28 d的情况，因此患者静脉血于量表评价前28 d采集。健康对照组于体检当日进行采集5 mL静脉血（肝素抗凝）。采用乳胶免疫比浊法和夹心式酶联免疫吸附法分别测定血浆CRP和IL-6含量。

1.3 统计学方法采用SPSS19.0进行统计学处理，服从正态分布的数据，采用（±s）表示；否则采用中位数及四分位间距（M,IQR）表示。多组数据间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料采用χ2检验。采用Logistic回归探讨幻觉的影响因素和比值比(odds ratio,OR)以及95%CI。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 一般情况纳入91例PD患者（幻觉组29例，无幻觉组62例），对照组38名。对照组年龄与幻觉组年龄和性别无统计学差异(P＞0.05)，资料具有可比性。但幻觉组的年龄和病程均高于无幻觉组（P＜0.05），因此须进行Logistic回归分析（表1）。

2.2 血清学指标对照组CRP和IL-6的含量低于无幻觉组和幻觉组 (P＜0.01）；无幻觉组CRP和IL-6的含量低于幻觉组(P＜0.05）（表2）。

2.3 PD患者指标比较幻觉组和无幻觉组的Hoehn-Yahr分期、UPDRSⅢ无差异(P＞0.05)，但幻觉组的MMSE低于无幻觉组（P＜0.01）（表3）。

2.4 幻觉危险因素纳入单因素有意义的变量进行多因素分析，结果显示年龄越大，病程越长，CRP和IL-6含量越高，PD患者发生幻觉的危险性越高（表4）。

3 讨论

本次研究发生幻觉29例，发生率为32%，主要以视幻觉为主，高达83%。嗅幻觉和触幻觉最少，且伴随着视幻觉的出现。关于PD患者幻觉的发生机制，目前尚无统一定论。我们的研究发现年龄和病程均是PD患者发生幻觉的独立预测因子。研究报道，患者年龄与病程是帕金森病痴呆(demen⁃tia with Parkinson diseas,PDD)发生的危险因素，年龄越大，病程越长，更容易导致PDD的发生[8]。而81%的PDD患者中，均伴有视幻觉的发生[9]，这可能与Lewy小体的核蛋白过度沉积、以及老年人感觉丧失等因素有关。同时认知损害被认为是视幻觉的危险因素之一[10]，有人提出视幻觉应作为认知损害的一部分，同时损害速度加快与视幻觉的发生密切相关[11]。我们的研究发现，UPDRSⅢ与幻觉的发生并无相关性，这与张蓉[12]的研究结果一致。

感染导致的炎症因子通过一氧化氮促进帕金森病神经元的损伤[13]。机体在受到感染后，会释放大量的细胞因子和炎性反应蛋白，这些细胞因子能促进氧化应激和活性氧的积累，造成黑质致密部多巴胺能神经元死亡。研究发现PD患者中小胶质细胞和星形胶质细胞高度被激活同时伴有数目的增多，激活的小胶质细胞能释放多种炎性因子，如IL-1β、IL-6、肿瘤坏死因子-α等[14]。由于黑质致密部有高密度的小胶质细胞存在，所以多巴胺能神经元对小胶质细胞介导的神经毒性特别敏感[15]。

表1 基础资料

表2 血清学检测指标

表3 PD患者评分

表4 影响PD患者幻觉的危险因素

国外研究表明，PD患者尾状核、壳核处的IL-6的含量明显高于无神经疾病对照组的相应部位，PD患者脑脊液中的IL-6浓度升高[16]。一项随访13年的队列研究表明，血清IL-6含量是女性PD的发生的独立预测因子。IL-6水平每增加一倍，发生PD的风险增加50%[3]。关于IL-6与PD患者幻觉发生的关系，目前尚无相关报道。我们的研究发现，PD患者血清中IL-6含量高于正常对照组，且发生幻觉组的IL-6水平高于无幻觉发生组。同时经过多因素logistic回归分析发现，IL-6是PD患者发生幻觉的独立预测因子。

CRP是机体急性期炎症反应的非特异性标志，其在监测疾病进展方面起了重大的作用。关于CRP与PD的关系，研究报道并不一致。Chen H等[17]研究指出，CRP的含量与PD的发生没有相关性。另一项研究表明，超敏CRP在早期PD患者中的含量显著高于健康对照组[4]。我们的研究指出，CRP的含量在幻觉组中的含量高于无幻觉组和正常对照组，且为幻觉发生的独立预测因子。这与Sawada H等[5]研究结果一致，认为CRP是PD患者发生幻觉的危险因素之一。CRP水平的变化受炎性因子如IL-6的调控，PD患者脑内小胶质细胞的激活，促进炎性细胞因子如IL-1、IL-6、IL-12等的分泌。IL-6的聚集，促进了CRP的升高，从而导致PD患者CRP含量的增加。

我们的研究提示通过控制患者血清IL-6和CRP的水平，对于延迟或阻止PD患者发生幻觉具有重要意义。

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A study on the association between the inflammatory factors and hallucination in patients with Parkinsondisease

.WANG Yuhua,SHI Xinghua.Department of Neurology,Shandong Dezhou People's Hospital,Xinhu Street 1751#, Shandong 253014,China.Tel:0534-2637315.

ObjectiveTo investigate the incidence and risk factors of hallucination in patients with Parkinson’s disease(PD)by using a questionnaire.MethodsNinety-one patients with PD from outpatient and inpatient departments of Neurology and 38 healthy subjects were recruited.Mini-mental state examination(MMSE),unified Parkinson's disease rating scale-Ⅲ(UPDRS-Ⅲ),Hoehn-Yahr,interleukin 6(IL-6)and C-reactive protein(CRP)were examined in all PD. According to the PPQ-B scores,the PD patients were divided into two groups:the hallucination group(PPQ-B≥1)and non-hallucination group(PPQ-B=0).Logistic regression model was used to explore the risk factors.ResultsTwen⁃ty-nine of 91 patients had hallucination and the incidence was 32%.Age and the levels of IL-6 and CRP were signifi⁃cantly higher in hallucination group than in non-hallucination group.Meanwhile,the duration of illness and MMSE were significantly higher in hallucination group than in non-hallucination group.Logistic regression revealed that the age and duration of illness were independent risk factors of hallucination and the Odds Ratios(OR)were 1.09(95%CI:1.04～1.32,P＜0.05)and 1.43(95%CI:1.21～1.87,P＜0.05),respectively.The risk of hallucination increased by 51%and 59% for each doubling of IL-6 and CRP levels in PD patients and the ORs were 1.51(95%CI:1.13～2.11,P＜0.05)and 1.59 (95%CI:1.07～2.66,P＜0.05),respectively.ConclusionsControlling the levels of serum IL-6 and CRP plays an impor⁃tant role in delay or prevention of the hallucination of PD patients.

Parkinson disease(PD)Hallucinations C-reactive protein(CRP)Interleukin 6(IL-6)

R742.5

A

2014-06-02）

（责任编辑:李立）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.01.001

* 德州市人民医院神经内科（德州 253014）

（E-mail：sdwyh_9239@163.com）