热疗联合化疗治疗卵巢癌的Meta分析

谷潇，闫顺朝，李午生，赵力，邹华伟

（中国医科大学附属盛京医院肿瘤科，沈阳 110022）

·论著·

热疗联合化疗治疗卵巢癌的Meta分析

谷潇，闫顺朝，李午生，赵力，邹华伟

（中国医科大学附属盛京医院肿瘤科，沈阳 110022）

目的系统评价热疗联合化疗（HCT）与单纯化疗（CT）治疗卵巢癌的有效性和安全性。方法由2名研究员根据文献纳入标准独立检索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、VIP、WanFang Data、CNKI和CBM等数据库的文献，应用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果共纳入10个RCT，546例患者。Meta分析结果显示：HCT组的有效率、肿瘤控制率、CA125有效率、腹水控制率优于CT组，肿瘤进展率低于CT组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；2组在生活质量改善率、骨髓抑制、重度骨髓抑制、重度恶心呕吐、重度便秘腹泻、肝肾功损害发生率方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论HCT较CT可明显提高卵巢癌患者的近期疗效，改善生活质量，且不增加不良反应，值得临床推广应用。

热疗；化疗；卵巢肿瘤；Meta分析

卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，病死率占妇科恶性肿瘤的首位［1］，严重威胁妇女的生命和健康。彻底的肿瘤减灭术配合术后辅助化疗是目前的标准治疗方案［2，3］，但绝大多数患者虽经手术和化疗，终将可能在18～24个月内复发，最终死于肿瘤进展和化疗耐药。如何提高肿瘤细胞对化疗药物的敏感性及化疗的有效率，是当前卵巢癌治疗中亟待解决的临床问题。

热疗是一种新的肿瘤治疗方式，近年来发展迅速，有文献［4］详细介绍了热疗在肿瘤治疗中的价值及临床应用。研究表明，热疗联合化疗治疗卵巢癌可从本质上提高疗效和安全性，有良好的应用前景。目前，热疗联合化疗治疗卵巢癌患者的基础及临床研究虽较多，但疗效尚无定论，国内外尚缺乏对该治疗模式系统评价的指导。本研究旨在系统评价热疗联合化疗治疗卵巢癌的疗效和安全性，以期为其临床实践与深入研究提供更可靠的证据。

1 材料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 研究对象：确诊为卵巢癌且不宜手术的中晚期患者。

1.1.3 干预措施：试验组（HCT组）采用热疗联合化疗，对照组（CT组）采用单纯化疗。热疗是指利用物理方法（一般用热疗仪）实施加热，使肿瘤组织达到特定的温度范围（目标温度一般为41～45℃）并维持一定时间，利用热效应并常配合化放疗相互协同来杀灭癌细胞，从而抑制和预防肿瘤复发、转移的治疗方法。

1.1.4 结局测量指标：有效率、肿瘤控制率、肿瘤进展率、腹水控制率、CA125有效率、生活质量改善率、不良反应（按照WHO毒性反应分级标准，其中Ⅲ/Ⅳ度为重度）、治疗相关死亡、3年生存率。疗效根据WHO实体瘤客观疗效评定标准：完全缓解+部分缓解为有效，完全缓解+部分缓解+稳定为肿瘤控制。生存质量改善：治疗后Karnofsky评分较治疗前增加＞10分。腹水控制：参照WHO恶性肿瘤不可测量病变疗效评定标准。CA125有效：CA125降至正常或下降＞治疗前水平的50%，且持续4周以上。

1.2 检索策略

计算机检索Cochrane Library、EMbase、PubMed、CBM、CNKI、VIP、WanFang Data数据库。各数据库检索时间均从建库至2014年10月。英文检索词：hyperthermia、chemotherapy、ovarian cancer。中文检索词：热疗、化疗、卵巢癌。

1.3 文献的筛选及质量评价

2位研究者独立地对所有检索到的文献进行筛选、纳入。采用Cochrane手册5.1.0［5］推荐的工具进行质量评价。

1.4 资料提取

2位研究者独立地对纳入的试验提取资料并交叉核对。提取的资料主要包括：作者、研究地点、研究对象基本情况、各组患者的基线可比性、干预措施、随机方法、分配隐藏方法、盲法、随访情况、结局测量指标等。

1.5 统计学分析

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。选用相对危险度（relative risk，RR）作为效应量，区间估计采用95%可信区间（confidence interval，CI）。异质性检验采用χ2检验，若各研究间无统计学异质性（I2≤50%，P≥0.1），应用固定效应模型进行分析；反之则应用随机效应模型进行分析，同时分析异质性来源。当P值检验与I2值检验相矛盾时，以I2值为准。以漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 检索结果

初检出相关文献355篇，通过剔重（排除196篇）、阅读文题和摘要初筛（排除128篇）、阅读全文复筛（排除21篇），最终纳入10个RCT［5～14］，共546例患者，其中试验组276例，对照组270例；各研究的试验组和对照组基线一致，可比性良好。纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的方法学质量评价见表2。

2.2 统计分析

2.2.1 近期疗效：（1）有效率：共纳入6个研究［6，8～10，13，15］，各研究间无统计学异质性（I2=28%，P=0.22），使用固定效应模型。合并后HCT组的有效率明显优于CT组［RR=2.02，95%CI（1.55，2.62），P＜0.000 01］，差异有统计学意义（图1）。（2）腹水控制率：共纳入3个研究［7，11，12］，各研究间无统计学异质性（I2=0%，P=0.73），使用固定效应模型。合并后HCT组的腹水控制率高于CT组［RR=1.69，95%CI（1.27，2.24），P=0.000 3］，差异有统计学意义（图2）。（3）Meta分析结果：HCT组在肿瘤控制率、CA125有效率、生活质量改善率均优于CT组，其肿瘤进展率低于CT组，差异均有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表2 纳入研究的方法学质量评价Tab.2 Quality assessment of included studies

图1 HCT组与CT组有效率比较Fig.1 Comparison of effective rate between HCT and CT

图2 HCT组与CT组腹水控制率比较Fig.2 Comparison of ascites control rate between HCT and CT

2.2.2 安全性：（1）Meta分析结果：在骨髓抑制、重度骨髓抑制、重度恶心呕吐、重度便秘腹泻、肝肾功损害方面2组不存在统计学差异（P＞0.05，表3）。（2）皮肤反应：4个研究［6，7，9，15］报道了HCT组中个别患者出现皮下硬结或局部皮肤轻度烫伤，无需特殊处理或对症处理后好转，未出现因严重不良反应而终止治疗患者。（3）治疗相关性死亡：10个研究［6～15］均未报道治疗相关性死亡。

2.2.3 生存时间：丁娟等［6］报道了HCT/CT组3年生存率分别为65%/48%，无统计学差异（χ2=1.386，P＞0.05）。

2.2.4 发表偏倚：以肿瘤控制率为指标对纳入研究进行漏斗图分析。漏斗图对称性较好，提示存在发表偏倚的可能性较小（图3）。

表3 HCT组与CT组疗效与安全性比较的Meta分析Tab.3 Meta-analysis of efficacy and safety between HCT and CT

图3 漏斗图分析Fig.3 Funnel plot analysis

3 讨论

热疗是除手术、化疗、放疗和生物治疗之外的第五种肿瘤治疗方法［16］。高热通过使肿瘤细胞内环境发生变化，引起细胞结构和功能受损，最终导致细胞死亡，又不损伤正常组织。国内外大量高质量的研究证实了肿瘤热疗的临床价值［17，18］。热疗联合化疗有利于药物进入肿瘤细胞并增强其细胞毒作用［19，20］、增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性并逆转耐药［21，22］、促使肿瘤细胞凋亡。

卵巢癌是热敏感性肿瘤。近年来不乏热疗联合化疗治疗卵巢癌的研究，临床运用结果表明，该治疗模式疗效好，不良反应小，但结果尚无定论。饶明月等［7］、余志红等［9］的研究显示HCT和CT在有效率、肿瘤控制率方面无统计学差异，但数值上有利于HCT。本Meta分析结果显示，HCT较CT提高了卵巢癌治疗的有效率、肿瘤控制率，降低了肿瘤进展率，差异均有统计学意义（P＜0.05），且不增加不良反应。丁娟等［6］报道了HCT组3年生存率为65%，高于CT组的48%，两组比较无统计学差异（P＞0.05），但HCT组数值上较CT组略有优势。说明热疗是一个安全、有效的卵巢癌治疗手段。

卵巢癌起病隐匿，超过2/3的患者确诊时已属晚期，5年生存率＜25%［23］。即使晚期卵巢癌也有腹腔内局限的倾向，此类患者多合并严重的厌食、呼吸困难、恶性肠梗阻疼痛、腹水。因此晚期卵巢癌以姑息治疗为主，控制病情，减轻症状及改善预后为主要目的。本Meta分析结果显示，HCT可有效控制病情进展及腹水产生，使CA125水平显著下降。在生活质量改善率方面2组差异无统计学意义（P＞0.05），但喻晓萍等［12］的研究显示，HCT、CT组生活质量改善率分别为85.7%、50.0%，2组比较有统计学差异（P＜0.05），确切结论仍需进一步研究。

热疗在中晚期卵巢癌治疗中正发挥其不可比拟的作用，但仍有不少问题有待于研究、验证，包括如何选择最佳的治疗时机、与放化疗的顺序、测温手段、热剂量学标准、分次热疗的间隔时间及疗程、如何选择最优的化疗方案及剂量、降低治疗的毒性反应、降低或消除热耐受现象的影响、热疗设备的更新改进等。

经过全面的检索和严格的质量评价，我们共纳入10个RCT。只有2个研究［7，9］描述了随机分组序列的产生方法，所有研究均未提及使用分配隐藏及盲法，这可能导致选择偏倚及测量偏倚的产生。但是考虑到肿瘤热疗的特殊性，往往难以采用分配隐藏和盲法，故本文纳入的研究仍可认为是较高质量的RCT。个别研究结局存在发表偏倚，可能与结局观测指标不一致导致部分研究不能纳入、国外相关研究均不符合纳入标准未被纳入等有关。希望以后的研究能统一评价标准，控制产生偏倚的各种情况。我们纳入的大部分研究缺乏生存时间、疼痛缓解情况、经济学指标等方面的报告。建议以后的研究完善相关指标的统计，以利于对热疗的全面评价。

本Meta分析结果显示，热疗联合化疗治疗中晚期卵巢癌能提高近期疗效、改善生活质量、不良反应可耐受，值得临床推广应用。限于本Meta分析纳入研究的数量和质量，我们仍需要更多高质量的RCT来提供更为优质的临床依据，为中晚期卵巢癌患者的合理治疗提供更为切实和有效的选择。

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（编辑武玉欣）

Hyperthermia Combined with Chemotherapy for Ovarian Cancer：A Meta-analysis

GU Xiao，YAN Shun-chao，LI Wu-sheng，ZHAO Li，ZOU Hua-wei

（Department of Oncology，Shengjing Hospital，China Medical University，Shenyang 110022，China）

ObjectiveTo assess the effectiveness and safety of hyperthermia combined with chemotherapy（HCT）compared with chemotherapy（CT）for ovarian cancer.MethodsRelated literatures were searched by two independent investigators from the following electronic databases：PubMed，Cochrane Library，EMbase，VIP，WanFang Data，CNKI and CBM.Then the meta-analysis was performed by using RevMan 5.3 software.ResultsA total of 10 RCTs involving 546 patients were included.The results of Meta-analysis showed that the HCT group was superior to the CT group in the effective rate，tumor control rate，effective rate of CA125，ascites control rate and PD，with significant differences（P＜0.05）.There was no significant difference in the improvement rate of life quality and the incidences of myelosuppression，severe myelosuppression，severe nausea and vomiting，severe constipation and diarrhea，liver and renal damage（P＞0.05）.ConclusionCompared with CT，HCT can significantly increase short-term curative effect，ameliorate the quality of life，and it does not increase the incidence of adverse reactions.HCT is worthy of clinical application.

hyperthermia；chemotherapy；ovarian neoplasms；Meta-analysis

R737.31

A

0258-4646（2015）06-0489-05

国家自然科学基金（81302313）

谷潇（1986-），女，医师，硕士.

邹华伟，E-mail：zouhw03@163.com

2014-12-13

网络出版时间：